美他多辛治疗酒精性肝病的meta分析

李 游，章燕虹，沈 薇（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010）

酒精性肝病（ALD）指长期过量饮酒导致的肝病，包括一系列的肝病如酒精性脂肪肝、肝纤维化、酒精性肝炎、酒精性肝硬化及肝细胞癌等[1]。酒精及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用、氧化应激反应、促炎性细胞因子释放、kupffer细胞活化及铁沉积等因素参与了ALD的发生和发展[2]。ALD是肝硬化、肝癌、急性和慢性肝功能衰竭的主要原因之一，导致严重的发病率和死亡率[3]。美他多辛是一种由吡多辛与吡咯烷酮羧酸形成的复合物，具有抗氧化作用，可以有效改善因长期饮酒导致的肝功能损害[4]。研究发现美他多辛可提高细胞中乙醇和乙醛脱氢酶的活力，加快血浆中乙醇及乙醛的消除，减少酒精引起的肝脏损害[5]。目前国内外鲜见美他多辛治疗ALD的荟萃分析，为进一步明确美他多辛对ALD的治疗作用，本研究通过全面检索国内外相关的临床随机对照试验（RCT）进行meta分析，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 检索策略 系统检索了PubMed、Cochrane Li⁃brary、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、中国期刊网全文数据库（CNKI）、万方数据库等数据库所有关于美他多辛应用在ALD中的随机对照试验。检索时间为建库到2017年6月，语言限制为中文及英文。利用MeSH词和自由词组合进行检索，英文检索词为：metadoxine，metadoxil，metadoxyl，ALD，alcoholic liver disease，liver disease，alcoholic 等。中文检索词为：“美他多辛”“酒精性肝病”“肝脏疾病”等，并手动检索每个选定研究的参考文献目录。

1.1.2 纳入及排除标准 纳入标准如下：（1）ALD的诊断符合中华医学会肝脏病学分会制定的诊断标准[6]。（2）干预措施：所有患者在治疗期间进行戒酒，对照组在基础治疗上加用安慰剂、空白或其他阳性药物，试验组在对照组基础治疗上加用美他多辛。（3）评价指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、有效率、死亡事件。（4）研究设计为 RCT，无论是否采用盲法均纳入研究，性别、人种、年龄不限。（5）语言限定为中文及英文，以全文形式发表且有相关结果。排除标准如下：（1）ALD以外的其他肝脏疾病，例如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传性肝病、肝恶性肿瘤等；（2）非人类研究，如动物实验；（3）信件、摘要、综述、病例报道、毕业论文；（4）研究对象资料不完整，样本量小于20例；（5）合并其他系统不稳定的疾病；（6）不能提取有效数据的文章。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选及数据提取 由2名研究员按照文献的纳入与排除标准独立地进行检索结果的筛选、质量评价及提取相关研究结果，在对纳入的文献进行核对时，若出现分歧或不确定时，则与第3位研究人员共同讨论决定。最后对纳入研究进行数据提取：文献作者、发表时间、样本大小、干预措施、给药剂量、服药频次、疗程、观察指标（ALT、AST、GGT、TBIL、TC、TG、有效率、死亡事件等）。

1.2.2 质量评价 采用Cochrane偏倚风险表对纳入的文献进行评估，主要从以下4个方面进行评估：（1）随机分配的方式；（2）分配隐藏；（3）研究者与患者的盲法；（4）结果数据是否完整。同时，对纳入的各个研究进行Jadad量表评分（1～2分视为低质量文献，3～5分视为高质量文献）。

1.3 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Rev⁃Man 5.3软件对研究结果进行统计分析。连续性变量选择加权均数差值（WMD）和95%可信区间（CI）表示；二分类变量采用比值比（OR）及其95%CI表示。运用Q检验对各研究结果进行异质性检验，异质性的大小用I2衡量。当I2＜50%，亚组内P＞0.1，亚组间P＞0.05 时，表示各项研究观察无统计学异质性，可采用固定效应模型进行分析，反之，则提示各个研究的观察指标间具有异质性，而采用随机效应模型分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献的筛选及纳入文献的基本特征 通过相关搜索共获得167篇相关文献，其中英文文献66篇，中文文献101篇，阅读文章标题及摘要、剔除重复文献后得到可能相关文献19篇，进一步阅读全文，最后纳入10篇文献（287例患者）行meta分析，总纳入研究对象为795例，其中试验组399例，对照组396例，其中1篇文献调查的为美他多辛对重症酒精性肝炎患者近期死亡事件的影响[7]，由于纳入的研究中对照组及试验组的干预措施不同，5篇文献采用美他多辛与安慰剂及空白组对照，5篇文献为美他多辛联合其他阳性药物与其他阳性药物的对照，在进行合并时，用药联合与否会引起异质性。当异质性较大时，按美他多辛单用及联用进行亚组分析。纳入的RCT基本特征及Cochrane偏倚风险评估表见图1、表1。

图1 纳入的RCT的偏倚风险评估

2.2 meta分析结果

2.2.1 美他多辛对ALD患者的总有效率 有8个RCT均对治疗前后患者ALT变化进行了比较，纳入受试对象586例，其中试验组293例，对照组293例。8个RCT中4个为单用组，4个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=66%，P=0.005），采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异具有统计学意义[危险比（RR）=1.71，95%CI（1.40，2.10），P＜0.000 01]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[RR=1.33，95%CI（1.14，1.55），P＜0.000 03]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[RR=1.50，95%CI（1.28，1.75），P＜0.000 01]，见图 2。

表1 纳入的RCT的特点

图2 美他多辛对ALD患者总有效率的影响

2.2.2 美他多辛对ALD患者ALT的影响 有8个RCT均对治疗前后患者ALT变化进行了比较，纳入受试对象653例，其中试验组328例，对照组325例。8个RCT中4个为单用组，4个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=94%，P＜0.000 01），按给药方案不同采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异具有统计学意义[WMD=-22.54，95%CI（-38.15，-6.94），P=0.005]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[WMD=-34.08，95%CI（-45.32，-22.83），P＜0.000 01]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[WMD=-29.05，95%CI（-38.32，-19.78），P＜0.000 01]，见图3。

图3 美他多辛对ALD患者ALT的影响

2.2.3 美他多辛对ALD患者AST的影响 有8个RCT均对治疗前后患者AST变化进行了比较，纳入受试对象653例，其中试验组328例，对照组325例。8个RCT中4个为单用组，4个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=94%，P＜0.000 01），按给药方案不同采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异具有统计学意义[WMD=-29.66，95%CI（-51.97，-7.36），P=0.009]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[WMD=-32.03，95%CI（-42.74，-21.31），P＜0.000 01]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[WMD=-30.03，95%CI（-38.69，-21.37），P＜0.000 01]，见图4。

图4 美他多辛对ALD患者AST的影响

2.2.4 美他多辛对ALD患者GGT的影响 有8个RCT均对治疗前后患者GGT变化进行了比较，纳入受试对象653例，其中试验组328例，对照组325例。8个RCT中4个为单用组，4个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=87%，P＜0.000 01），按给药方案不同采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异具有统计学意义[WMD=-67.47，95%CI（-89.32，-45.61），P＜0.000 01]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[WMD=-43.10，95%CI（-53.34，-32.85），P＜0.000 01]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[WMD=-51.88，95%CI（-62.21，-41.56），P＜0.000 01]，见图5。

图5 美他多辛对ALD患者GGT的影响

2.2.5 美他多辛对ALD患者TBIL的影响 有6个RCT均对治疗前后患者TBIL变化进行了比较，纳入受试对象593例，其中试验组298例，对照组295例。6个RCT中2个为单用组，4个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=97%，P＜0.000 01），按给药方案不同采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异无统计学意义[WMD=-11.31，95%CI（-28.23，-5.61），P=0.19]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[WMD=-19.31，95%CI（-21.86，-16.75），P=0.002]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[WMD=-17.23，95%CI（-22.59，-11.86），P＜0.000 01]，见图6。

2.2.6 美他多辛对ALD患者TC水平的影响 有4个RCT均对治疗前后患者TC变化进行了比较，纳入受试对象373例，其中试验组188例，对照组185例。4个RCT中2个为单用组，2个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=95%，P＜0.000 01），按给药方案不同采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异具有统计学意义[WMD=-0.55，95%CI（-0.79，-0.31），P＜0.000 01]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[WMD=-1.57，95%CI（-1.97，-1.17），P＜ 0.000 01]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[WMD=-1.05，95%CI（-1.97，-1.17），P=0.002]，见图7。

图6 美他多辛对ALD患者TBIl的影响

图7 美他多辛对ALD患者TC的影响

2.2.7 美他多辛对ALD患者TG水平的影响 有4个RCT均对治疗前后患者TC变化进行了比较，纳入受试对象373例，其中试验组188例，对照组185例。4个RCT中2个为单用组，2个为联用组。各研究组异质性有统计学意义（I2=71%，P=0.01），按给药方案不同采用随机效应模型进行分析，美他多辛单用组结果差异具有统计学意义[WMD=-0.68，95%CI（-1.04，-0.32），P=0.000 2]，美他多辛联合用药组结果差异具有统计学意义[WMD=-0.85，95%CI（-1.40，-0.29），P=0.003]。合并分析结果显示差异具有统计学意义[WMD=-0.74，95%CI（-0.99，-0.50），P＜0.000 01]，见图 8。

图8 美他多辛对ALD患者TG的影响

2.2.8 美他多辛对重症酒精性肝炎患者近期死亡事件的影响 有1篇文章纳入，其中有2个RCT均对重症酒精性肝炎患者的近期死亡事件进行了比较，纳入受试对象98例，其中试验组49例，对照组49例，均为药物联用组。各研究组异质性无统计学意义（I2=0%，P=0.47），采用固定效应模型进行分析，结果显示美他多辛与其他阳性药物联合用药可明显降低重症酒精性肝炎患者的近期死亡率[OR=0.38，95%CI（0.19，0.77），P=0.007]。见图 9。

图9 美他多辛对重症酒精性肝炎患者近期死亡事件的影响

2.2.9 发表偏倚评估 由于本研究纳入的RCT中高质量的文献不多，整体质量偏低，所以未做漏斗图进行发表偏倚分析，但本研究制定了严格的检索策略，通过增加检索的覆盖面，以尽量减少发表偏倚的风险。

3 讨 论

ALD目前研究虽取得了一定进展，但其发病机制较复杂，尚无完全准确的机制能够解释ALD发生、发展的过程。随着我国生活水平的提高及生活方式的改变，嗜酒者的比例逐年上升，ALD的患病率逐渐增加，给社会造成严重经济负担[17]。因饮酒而造成的死亡率在全球占3.8%[18]，目前针对ALD的治疗，存在一定局限性，美他多辛是近几年开始用于临床治疗ALD的一种药物，研究发现美他多辛可有效减轻酒精引起的肝脏自由基损伤，提高腺苷三磷酸（ATP）水平，促进脂肪代谢，有效预防长期饮酒造成的肝损害。

本系统评价显示了美他多辛能够显著改善ALD患者的肝功能，降低 ALT、AST、GGT、TC、TG 等指标，在TBIL降低量指标上，美他多辛单用组无统计学意义（P=0.19），考虑与纳入样本量过少有关。部分文献显示了美他多辛使用组超声影像学的好转[10，13，16]（由于各观察结局指标不同故未进行统一分析），仅有1篇文献对未戒酒的患者进行了美他多辛治疗的对照研究[14]，其结局仍然显示了良好的治疗效果。对于重症酒精性肝炎患者，美他多辛联合泼尼松及己酮可可碱等其他阳性药物使用，可有效降低患者的近期死亡事件发生。对亚组分析，无论是单用美他多辛还是加用美他多辛进行治疗，其有效率及多项肝功能指标的改善均高于对照组，进一步证明美他多辛治疗ALD有效，且根据多篇文献对不良事件的追踪，表明试验组与对照组不良事件无明星差异，显示了美他多辛在ALD治疗安全上的可靠性。然而本次研究纳入的实验方法学质量普遍较低，文献主要集中在国内期刊发表的文章，虽然所有纳入文献全部描述为随机对照，但大多数在随机方法，随机方案隐藏、盲法与否等未进行具体描述，故有待更大量的高质量临床试验及进一步的研究。

综上所述，本meta分析结果显示，美他多辛治疗ALD的疗效确切，有改善ALD患者肝功能各项指标及保护肝脏的作用，安全性可靠，值得临床推广。

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