丹参注射液预防缺血性脑卒中后下肢深静脉血栓临床分析

钟 曌，韩晓婷，许 韬（核工业417医院内四科，陕西西安710600）

脑卒中是最常见的脑血管疾病之一，其中缺血性脑卒中占比为60%～70%。缺血性脑卒中发生率在我国呈上升趋势，致残致死率高，严重威胁我国人民群众的健康和生命。缺血性脑卒中多数发生于高龄者，患者长期卧床且常伴高血压、高血脂及糖尿病等高凝因素，易发生深静脉血栓（DVT），又以下肢 DVT为主[1]。DVT的栓子脱落可继发肺动脉栓塞，病死率极高，因此，预防DVT的发生在脑卒中治疗中显得十分重要。

临床研究表明，中药类活血化瘀制剂在缺血性脑卒中患者下肢DVT的预防中安全有效[2]。丹参注射液是常用的中药类活血化瘀制剂，具有抗血小板的作用，基础和临床研究均证实其能够有效预防和治疗静脉血栓[3]，但丹参注射液在预防缺血性脑卒中患者下肢DVT中的有效性和安全性尚鲜有相关报道。

本研究采用对照研究验证了丹参注射液在预防缺血性脑卒中患者下肢DVT中的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 研究对象为2012—2015年在本院接受治疗的缺血性脑卒中患者，采用数字表法随机分为对照组和试验组。

1.1.2 纳入标准 （1）经CT或MRI确诊的缺血性脑卒中患者；（2）经彩色多普勒超声检查确认入组前无下肢DVT发生患者。

1.1.3 排除标准 （1）已有DVT发生的患者，但不包括治疗后多普勒超声确认血栓已完全溶解的患者；（2）短暂性脑缺血发作的患者；（3）有使用活血化瘀类制剂禁忌如活动性出血等患者；（4）存在严重器官功能障碍及不能控制的慢性疾病患者；（5）医学或伦理学原因影响研究继续者。

1.1.4 脱落标准 （1）试验过程中使用其他中药类活血化瘀制剂（包括方剂）患者；（2）由于研究对象本身或医疗方面等原因造成完全、部分或不稳定依从者（包括观察记录缺陷）；（3）研究对象自行退出；（4）在临床研究期间，合并其他疾病影响DVT判断者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]推荐意见实施标准治疗，试验组在对照组基础上联合丹参注射液（正大青春宝产品，20 mL丹参注射液加入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注）治疗，每天1次，连续2周。

1.2.2 下肢DVT的诊断和筛查 根据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第二版》，以多普勒超声检查为筛查和确诊的首选手段，血管造影等为超声诊断困难时的备选手段。

1.2.3 疗效标准及不良事件评价 下肢DVT发生率：患者自入组起至访视结束时的下肢DVT发生率。不良事件评价依据为美国国家癌症中心不良事件通用术语标准第4版[5]。

1.2.4 下肢DVT的访视 治疗期间，无下肢DVT相关症状的患者每周采用多普勒超声筛查1次；有下肢DVT相关症状的患者立即行多普勒超声检查，必要时结合其他检查手段，确诊DVT后立即终止临床试验并接受相关治疗；丹参注射液治疗2周后继续访视至满1个月（自入组起）。

1.3 统计学处理 使用Stata 11.0统计软件分析数据，计量资料以表示，采用单因素方差分析；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 受试者基线情况 共154例患者入组，8例脱落，5例失访，141例患者进入数据分析，其中对照组73例，试验组68例。中位年龄为68.4岁，中位随访时间为5.4个月。男90例，女51例。两组间基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组下肢DVT发生率 试验组发生2例下肢DVT，发生率为2.94%，对照组发生8例，发生率为10.96%，二者比较，差异无统计学意义（χ2=2.326，P=0.127）。试验组仅1例下肢DVT发生于无心血管病和（或）糖尿病患者中，因此进一步在合并心血管病和（或）糖尿病患者中进行了亚组分析。试验组的下肢DVT发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P=0.048）。见表 2。

表1 丹参注射液组和对照组间受试者基线特征比较[n（%）]

表2 在合并心血管病和/或糖尿病患者中两组下肢DVT发生率比较

2.3 两组治疗相关不良事件发生情况比较 两组均无3级以上不良事件发生，其中试验组最常见的治疗相关不良事件为发热，发生率为10.29%，对照组最常见的治疗相关不良事件为发热和静脉炎，发生率均为8.22%。两组各治疗相关不良事件发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表3 两组治疗相关不良事件发生情况比较[n（%）]

3 讨 论

中西医结合是具有中国特色的急性缺血性脑卒中的治疗方式，而中西医结合预防脑卒中后下肢DVT发生的研究也在逐步开展。杜雪梅等[6]使用灯盏花素注射液在缺血性脑卒中患者中预防DVT发生，其结果显示，与皮下注射低分子肝素钠的对照组相比，灯盏花素在临床疗效和临床积分方面均更优，灯盏花素也显著增加纤溶酶原激活因子（tPA），提示灯盏花素能够改善血管内皮功能。冯忠等[7]发现，脑心通胶囊能够有效预防缺血性脑卒中患者发生下肢DVT，其机制可能与降低全血高切黏度、血浆黏度和血小板聚集率有关。郑喜英等[8]发现，在常规抗凝治疗基础上加用蚓激酶后能够显著降低患者血浆纤维蛋白原浓度，对脑卒中后DVT的发生有一定预防作用。而陈丹等[9]则通过中药烫熨的方法预防脑卒中后下肢DVT的发生，其研究结果显示，中药烫熨与低分子肝素的疗效相当且无严重不良反应发生。

丹参属于活血通络祛瘀类中药，在我国及其余亚洲国家被广泛用于心血管病的防治。自2000年以来，多达39项临床试验测试了丹参单药或与其他药物联合在心血管病治疗中的有效性和安全性[3]。迄今已从丹参中提取了超过200种独立成分，并在细胞、动物及人体中广泛验证了其治疗心血管病的活性[3]。丹参注射液抗血栓的作用主要与丹参的水溶性和脂溶性两大类成分有关。丹参水溶性成分中的丹参素能提高血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，降低血栓素（TXA2）的合成，从而抑制血小板的聚集；而丹参脂溶性成分中的丹酚酸对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用，同时对胶原诱导的血小板释放5⁃羟色胺也有抑制作用，从而有效抑制血栓形成[10]。

本研究结果显示，与对照组比较，丹参注射液有效降低了缺血性脑卒中患者下肢DVT的发生。这与此前丹参注射液预防外科手术后下肢DVT的研究结果类似。如郭根军[11]总结分析了丹参注射液在普外科手术治疗患者中预防下肢DVT的效果，其结果显示，丹参注射液较无药物预防的对照组显著降低了下肢DVT发生率，且丹参组的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原等指标均明显优于对照组。

本研究进一步发现，在合并心血管病和（或）糖尿病患者的亚组中，试验组和对照组间DVT的发生率具有显著差异。这些患者常存在更明显的血流滞缓、血管内膜损伤、血液高凝和局部微循环障碍等DVT诱因，DVT发生率更高。而丹参除了抗血小板外，还能够调节血管活性肽，增加心输出量和降低外周阻力，并能消除氧自由基以减轻血管内皮损伤，对局部微循环也有改善作用，从而可以更有效地降低DVT发生率[12⁃13]。

在安全性方面，本研究未观察到3级以上不良事件发生。本研究所观察到的药物相关不良事件均为中药制剂常见的不良反应，没有观察到非预料的不良反应。在两组中，发热、静脉炎、皮疹等均较为常见，而出血等更受临床重视的不良反应较罕见。以上说明丹参注射液在缺血性脑卒中患者中使用是安全的。

综上所述，本研究验证了丹参注射液在预防缺血性脑卒中患者下肢DVT中的有效性和安全性。由于丹参注射液容易获得且价格低廉，值得进一步推广应用。未来的研究应包括前瞻性随机双盲的大样本临床研究及深入的机制研究等。

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