阿比特龙联合强的松治疗去势抵抗性前列腺癌的临床观察

刘 浩，彭 倩，何阳科，李巧兰

(四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤中心，四川 成都 610072)

前列腺癌是雄激素依赖性疾病，雄激素去势治疗是转移性前列腺癌的标准治疗方式。尽管去势治疗一开始很有效果，但对肿瘤的控制仅能维持1～2年，几乎所有前列腺癌患者都会逐步发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)[1]。近年来研究认为，CRPC仍然是雄激素依赖性疾病，肿瘤组织对微量雄激素更敏感，而且能自身合成雄激素促进生长[2]。临床上，一些大型临床研究也显示一批新型内分泌药物使mCRPC患者生存获益。阿比特龙是一种口服的细胞色素P450c17酶抑制剂，后者是雄激素合成的关键酶，阿比特龙通过不可逆地抑制细胞色素P450c17酶活性从而抑制雄激素的生成。国际多中心随机三期临床试验显示，阿比特龙联合强的松治疗未化疗和化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，与安慰剂相比，可以显著延长中位生存期，改善生活质量，具有良好的安全性[3，4]。本文收集了我院收治的mCRPC，分析应用阿比特龙联合强的松治疗mCRPC患者的疗效及安全性，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2015年12月到2017年1月四川省人民医院肿瘤科收治的31例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。纳入标准:31例患者均经病理学检查确诊为前列腺癌，符合中华泌尿外科学会CRPC的诊断标准[5]:①血清睾酮得到去势水平，<50 ng/dl或1.7 nmol/L；②血清前列腺特异抗原(PSA)进展:间隔1周连续3次PSA上升，且较最低值升高50%，PSA升高绝对值>2 ng/ml。排除标准:有病毒性肝炎史，慢性肝脏疾病者，预计生存不超过3个月者。所有患者均签署知情同意。

1.2方法所有患者均给予阿比特龙1000 mg，每日1次，强的松5 mg，每天2次治疗。持续给药，直至进展。治疗期间，每月检测血清PSA、睾酮，并随访患者生活质量情况和不良反应，合并内脏转移的每3月复查CT或MRI，每6月复查骨扫描。按PSA工作组标准定义，PSA缓解:相比基线标准下降≥50%，须在4周后经再次PSA值所证实；PSA进展:①相比基线下降达到缓解标准后，再次升高，较最低值升高≥50%，须在4周后经再次PSA值所证实，②相比基线下降未达到缓解标准后，再次升高，较最低值升高≥25%，须在4周后经再次PSA值所证实，③相比基线未下降，较基线值升高≥25%，须在4周后经再次PSA值所证实。不良反应按WHO标准，分为1～4级。

2 结果

2.1患者的基本情况31例mCRPC患者年龄62～87岁；Gleason评分≥8分共18例(58%)，Gleason评分<8分共13例(42%)；基线血清PSA水平12.2～1092 ng/ml，其中PSA≥100 ng/ml的14例(45.2%)，PSA<100 ng/ml的17例(54.8%)；31例患者均有骨转移，其中大于10个骨转移灶者11例(35.5%)；有淋巴结转移6例(19.3%)，无内脏转移患者；接受过化疗者5例(16.1%)，未接受过化疗者26例(83.9%)

2.2近期疗效观察31例患者随访时间5～20月，中位随访时间10.3月，死亡2例。因时间仍短，目前尚无法评判生存获益。总的PSA缓解率为77.4%(24例)，其中PSA≥100 ng/ml的缓解率为71.4%(10例)，PSA<100 ng/ml的82.3%(14例)。接受过化疗的患者PSA缓解率为60%(3例)，未接受过化疗的患者73.1(19例)。5例(16.1%)患者出现PSA闪烁现象。

2.3毒副反应本组病例中，仅有1例患者出现3级以上毒副反应，即1例(3.2%)转氨酶升高3级。其余均为轻度毒副反应，其中水肿1例(3.2%)，低血钾2例(6.5%)，高血压1例(3.2%)。均可耐受。

3 讨论

近年来，我国前列腺癌的发病率逐步增高，而且多数初诊时即为转移性前列腺癌。对于转移性前列腺癌，去势治疗是目前标准的治疗方式。尽管去势治疗的有效率高达80～90%，但是其作用仅能维持1.5～4年，几乎所有患者最终都会转变为mCRPC，最终导致死亡[1]。既往认为，mCRPC对激素不敏感或抵抗，以多西他赛为主的全身化疗成为二线治疗方案，延缓了肿瘤的进展并使患者获得了生存获益。但是，mCRPC患者大多数都是老年患者，并不都能够耐受化疗的毒副反应[6]。随着进一步深入的研究，揭示了CRPC发生的机制:前列腺癌细胞自身能够分泌雄激素，从而使局部仍保持高的雄激素水平，并且雄激素受体也被活化，受少量雄激素刺激即能使肿瘤细胞不断生长，从而导致了疾病进展[7]。

细胞色素P450c17酶是雄激素合成的关键限速酶，特异性地抑制P450c17酶能够进一步降低体内及肿瘤内的雄激素水平，从而控制mCRPC的病情进展[8]。阿比特龙是一种口服的高亲和力、高选择性细胞色素P450c17酶抑制剂，可抑制睾丸及身体其它部位合成雄激素。Ⅰ期临床试验显示，有66%的mCRPC患者PSA降低超过30%，而且PSA的降低也与患者生存期的延长、症状的改善均有显著相关性[9]。一项多中心随机对照双盲的三期临床试验(COU AA-301)[10]，共收录了1195例接受过多西他赛化疗的mCRPC患者，按2∶1随机分为阿比特龙组和安慰剂组，结果阿比特龙组中位OS为15.8月，明显优于安慰剂组的11.2月(P< 0.001)。另一项多中心随机对照双盲的三期临床试验(COU AA-302)[11]，共收录了1088例未接受过化疗的mCRPC患者，按1:1随机分为阿比特龙组和安慰剂组，结果阿比特龙组比安慰剂组获得了更长的rPFS(16.5月vs8.2月，P< 0.001)和OS(35.3月vs30.1月，P= 0.015)。而且，在PSA的进展，止痛药的应用以及骨相关事件的发生等都有明显改善。而阿比特龙组3/4级不良事件的发生率为48%，与安慰剂组的42%无显著性差异。阿比特龙组的特异性不良事件主要包括:肝功能异常、低血钾、水钠潴留、高血压等是，一般为1～2级毒性。而国内一项随机对照双盲的多中心三期临床试验报道[12]，入组214例化疗后mCRPC患者，中位随访时间为12.9月，阿比特龙组PSA的PFS为5.55月，与安慰剂组PSA的PFS为2.76月比较，显著延长了PSA的进展时间(P= 0.015)。同时也有显著延长患者OS的趋势，死亡风险降低40%。

本研究共收录了31例mCRPC患者，总的PSA缓解率为77.4%。无论患者是否接受过化疗，大部分患者都能从阿比特龙中获益。由于随访时间尚短，无法判断生存获益。口服阿比特龙非常方便，患者无需住院治疗。毒副反应轻微，主要包括:肝功能异常、水肿、低血钾和高血压，均为轻度毒性，并未因毒性反应不能耐受而停药。

综上所述，阿比特龙联合强的松治疗mCRPC的疗效肯定，可耐受性，安全性好，值得临床进一步研究和推广使用。