心室颤动药物与电学治疗评价

高于斯 贺鹏康 周菁

据统计，在欧洲及北美每10万人口每年就会出现50～100 次的心源性猝死事件(SCD)，其中一半与室性心律失常相关[1]。导致心源性猝死的室性心律失常主要包含无脉型室速、尖端扭转型室速、心室扑动、心室颤动(室颤)。而室颤是其中最为凶险的一种心律失常。室颤是指心室发生无序的激动，致使心室规律有序的激动和舒缩功能消失，导致功能性的心脏停搏，若不及时转复可致死。2017年AHA/ACC/HRS室性心律失常的管理及心脏性猝死的预防指南中描述室颤的心电图表现为快速的、粗大的、极其不规整的颤动波，频率通常>300次/min。鉴于室颤的危险性，早期识别室颤的危险人群并给予预防及相关治疗显得尤为重要。

1 室颤的流行病学

1.1 心室颤动及急性冠脉综合征

院前急救中被发现为室颤的患者中在院内发现50%存在急性冠脉综合征的证据[2]。入院的非ST段抬高型急性冠脉综合征中发现7.6%的患者在院内发生了室速或室颤，其中60%发生在48 h之内[3]。而ST段抬高型心肌梗死中11.6%的患者在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前发生了室颤[4]。这些研究均提示室颤是急性冠脉综合征预后不良的危险因素[5]。可见，室颤和急性冠脉综合征息息相关。

1.2 室颤的危险因素

因为室颤与急性冠脉综合征的紧密联系，两者的危险因素存在很大程度的重叠。其余合并器质性心脏病比如心肌病、瓣膜病，合并非器质性心脏病如长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感型室速、预激综合征等也是室颤的危险因素。低射血分数是室颤的很强的预测因子[6]。除此之外QRS时限、QT间期的长度、运动试验后的室早等均是室颤的预测因素。然而，目前室颤在普通人群中很难进行危险分层，现阶段更多的是针对各个不同的疾病进行相关的危险分层并据此确定后续的治疗方案。

2 室颤的急性期处理

当患者发生室颤时首先需进行心肺复苏以及非同步电除颤。尽快识别、尽早心肺复苏是抢救的关键。若没有进行心肺复苏，每过1 min死亡率约升高6%～10%。而心肺复苏可将这概率降至3%～4%。然而室颤的抢救主要依靠电除颤[7]。抢救生还的概率与恢复正常心律的时间息息相关，每过1 min抢救生还的概率就下降8%～10%[8]。同时需寻找相关的病因，如若因为急性冠脉综合征引起的心律失常，尽早完善冠状动脉造影行介入治疗显得格外重要[9]。

目前为止对于室颤的急性期管理的药物治疗中证据较多的药物主要是胺碘酮和利多卡因。胺碘酮是一类广谱抗心律失常药物，可阻断钠、钾、钙通道和α、β受体，早在1999年的ARREST研究中就已经奠定了胺碘酮在心源性猝死(如室颤及无脉性室速)治疗中的地位。自2000年起AHA的室性心律失常管理指南也在室颤或无脉性室速的治疗推荐中将胺碘酮作为一线的抗心律失常用药。包括2002年ALIVE研究均证实胺碘酮不仅可以提高转复成功率，同时对存活率也存在益处[10-11]。胺碘酮因此也长期用于难以转复的室颤的药物治疗。多项研究证实利多卡因与胺碘酮及安慰剂比较，虽然其可以提高转复成功率，但未发现对存活率及出院预后的益处[11-12]。

利多卡因是Ⅰb类抗心律失常药物，阻断钠通道，从而降低传导性及自律性。利多卡因因为在存活率及预后方面在既往的研究中劣于胺碘酮，在指南中一直作为二线的转复药物。但也有一些研究有不同的结果，如Khan等[13]在2017年发布的Meta分析中认为，利多卡因首先在转复成功率方面明显高于胺碘酮及安慰剂，使用利多卡因的患者出院的比例不低于甚至高于胺碘酮及安慰剂。其他人也指出胺碘酮在使用的过程中常见低血压、缓慢性心律失常的并发症，且存在相关禁忌，而利多卡因在使用过程中则相对少见。尼非卡兰是Ⅲ类抗心律失常药物，相对于胺碘酮，无明显负性肌力及降低血压作用，但延长QT间期，存在诱发Tdp的风险，需避免与胺碘酮同时应用。在Tagami等[14]的研究中尼非卡兰在电复律无效的患者中效果与胺碘酮相当。但尼非卡兰因为支持的研究数量较少，目前证据还不够充分。因为针对心源性猝死抢救的相关RCT研究不多，选取病例数较少，所以目前猝死急救时的抗心律失常用药仍存在较多争议，目前2017年AHA/ACC/HRS的指南仍指出对于多次电除颤仍不能转复的患者，胺碘酮可作为一线的抗心律失常药物，而利多卡因作为二线用药(Ⅱa指征)[15]。

对于急性心肌梗死的患者中出现室颤，Killip分级为Ⅰ、Ⅱ级的患者，早期β受体阻滞剂的使用不仅可减少室速、室颤的发生，也可以降低死亡率，静脉效果则优于口服[16]。

3 室颤的器械治疗

室颤的院外抢救存活率非常低。院外心肺复苏术(CPR)的比例只有不足40%，抢救存活率为0～21%。20世纪80年代起为了预防心源性猝死，植入型心律转复除颤器(ICD)被发明并首次在人类中使用，此后不断地进步升级。近20年来不断出现关于ICD的临床试验，在ICD的二级预防及一级预防上都有非常充分的证据。二级预防中的AVID研究、CIDS研究、CASH研究均提示ICD的植入较抗心律失常药物能为心源性猝死的二级预防患者带来获益[17-19]。一项Meta分析证实，ICD的植入相比胺碘酮能使死亡率降低28%，在6年的随访中延长约4个月的寿命[20]。近些年来在ICD一级预防中的证据也越来越充分，在缺血性心脏病及非缺血性心脏病中均有相关证据。

心肌梗死后患者恶性心律失常常见，心源性猝死的存活率很低，心梗后的室颤或其他恶性心律失常的一级预防则非常重要。MADIT研究入选了心梗后射血分数降低、有非持续性室速的患者[21]。MUSTT研究则入选了心梗后电生理检查中诱发出非持续性室速的患者[22]。两者都提示ICD能够减少患者的死亡率，改善患者预后。而随后的MADIT-Ⅱ 研究中则入选了心梗后射血分数<30%但无室性心动过速的患者，研究发现在平均仅20个月的随访中，ICD的植入能使死亡率降低31%[23]。而随后又对患者进行了为期8年的随访，证实ICD的植入可以为患者带来持续的获益，针对合适患者的ICD植入能带来卫生经济学上的获益[22]。可以说这项研究在ICD的一级预防中具有里程碑式的地位。

在一个非缺血性心脏病的一级预防研究的META分析中，共分析了CAT研究、AMIOVIRT研究、DEFINITE研究、COMPANION研究、SCD-HEFT研究、DANISH研究的数据，这些研究主要对象是射血分数降低的非缺血性心脏病的心功能不全的患者，对于这些患者ICD的植入能使全因死亡率降低21%[24]。

因为室颤或其他恶性心律失常的病因比较复杂也难以预测，目前的临床研究常用心功能的分级或射血分数来选择患者。随着病因学的不断进展，更多预测恶性心律失常的方式，更详细且准确的危险分层方式的出现，相信会在不久的将来调整ICD的适应证。目前为止，国内最新指南对于ICD植入的Ⅰ类适应证包含以下几种情况，① 非可逆性原因导致的室颤或血流动力学不稳定的持续室速，引起的心脏骤停存活者；② 合并自发性持续性室速的器质性心脏病患者；③ 不明原因的晕厥患者，电生理检查诱发出血流动力学不稳定持续室速或室颤；④ 心梗40 d以上，LVEF≤35%，心功能Ⅱ或Ⅲ级患者；⑤ 心功能Ⅱ或Ⅲ级，LVEF≤35%的非缺血性心肌病患者；⑥ 心梗40 d以上，LVEF≤30%，且心功能Ⅰ级患者；⑦ 心梗后非持续室速，LVEF≤40%，电生理检查诱发出室颤或持续室速[25]。

全皮下ICD(S-ICD)在预防心源性猝死方面与ICD效果相似，为无静脉途径而不能接受ICD的患者提供了新方法，并且能够避免大多数与经静脉ICD相关的并发症。IDE研究及EFFORTLESS研究均证实了S-ICD的安全性及有效性[26-29]。目前指南推荐S-ICD用于那些不需要起搏功能的符合ICD指征，尤其是那些不适宜进行血管介入操作的患者。

无论是ICD还是S-ICD的植入都需要一定的等待期，都需要完成手术，并且这些手术基本上是不可逆的。可穿戴式心律转复除颤器(WCD)给存在心源性猝死风险的患者提供了暂时的治疗方法。因为ICD在早期植入方面的获益还未得到证实，同时针对一些可逆转的恶性心律失常的高风险人群(比如，甲状腺功能亢进，可进行再血管化的心肌梗死)中猝死预防不适宜应用ICD。WCD可以为以上这些患者或者因为感染等原因需要更换ICD的患者提供一种暂时的治疗方法。但WCD存在一定的局限性，如生活的舒适度，不恰当的放电等[30]。

4 慢性期药物管理

ICD虽然可有效地终止室颤，但是并不能预防室颤发生。在ICD术后仍可能出现电风暴。在SHIED研究中电风暴在ICD术后的发生率约23%，也证实存在电风暴是提示患者预后不良的危险因素，尤其ICD术后的患者反复放电会很大程度地影响患者的生活质量[31]。所以抗心律失常药物的使用对减少患者电风暴出现及改善患者预后和生活质量至关重要。

4.1 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂主要作用于β受体，抑制交感兴奋对心肌细胞的影响，减少Ca2+、Na+内流，减少K+外流，延迟动作电位时间，延长传导时间，抑制折返，降低心肌自律性。最终提高了室颤的阈值，降低猝死风险，终止电风暴。β受体阻滞剂因为其有效性及安全性一直作为一线的抗室性心律失常药物，积累了很多的证据。在心功能不全及心肌梗死后的患者中积累了非常强的证据。如美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛在心功能不全的患者中的使用可以减少SCD发生，降低死亡率，改善患者的预后[32-34]。在心肌梗死后的患者中β受体阻滞剂也可以减少室颤的发作[35]。

4.2 Ⅰ类抗心律失常药物(钠通道阻滞剂)

钠通道阻滞剂阻断快钠通道，延迟0相除级时间。20世纪90年代前，临床医生常根据临床经验使用Ⅰ类抗心律失常药物。然而随着CAST研究的问世，证明了Ⅰ类抗心律失常药物虽然存在抗心律失常作用，但是使心肌缺血患者的死亡率升高[36]。

奎尼丁作为钠通道阻滞剂还可以阻断一过性外向钾电流(Ito)，常作为Brugada综合征预防室颤发作的用药[37]。

雷诺嗪是一种新型的抗心律失常药物，在心室肌抑制晚钠电流。在心肌缺血情况下，心室肌晚钠电流异常增大，导致3相复极时间延长，增加复极不均一性，增加心律失常风险。雷诺嗪抑制心室肌细胞晚钠电流，缩短3相复极时间，减少复极不均一性，从而减少室性心律失常发作风险。在一项12位ICD患者的研究中观察到雷诺嗪的使用可以减少室速及室颤的发生[38]。在RAID研究中，对1000多位患者共随访(28±16)个月，发现雷诺嗪可以降低总体的室速事件，但不减少ICD放电次数[39]。在MERLIN-36研究中入选非ST段抬高型心肌梗死的患者，证实雷诺嗪可以减少室速的发作，但不能减少室颤的发生，也不能降低死亡率和改善患者的获益，在这项研究中雷诺嗪的获益主要局限于心梗急性期的一个月内[40]。

4.3 胺碘酮

胺碘酮是一类广谱抗心律失常药物，对β受体，Na+、K+及Ca2+通道均有作用，急性期应用主要体现β受体阻滞剂及Ca2+通道阻断作用。长期应用体现多离子通道阻断作用。虽然在一些研究中显示了胺碘酮的使用可以减少SCD的发生，减少ICD的放电次数[17]，但是更多的研究认为胺碘酮降低猝死率的长期效果仍不明确，与安慰剂及β受体阻滞剂相比无明显优势[41-42]。长期应用时应注意它的多种副作用，如肺纤维化、甲状腺毒性、神经系统毒性等[43]。

4.4 索他洛尔

索他洛尔是一种特殊类型β受体阻滞剂，存在Ⅲ类抗心律失常作用，有对抗室性心律失常作用。在SWORD研究中，观察心肌梗死后心功能不全患者服用索他洛尔减少室性心律失常的作用。其入选3121位患者后试验被终止，因为索他洛尔与安慰剂相比使患者的死亡率明显升高[44]。索他洛尔应避免在射血分数<20%的患者中使用，因为可能会增加心功能不全导致的呼吸困难。

5 射频消融术

目前指南中对室颤消融无一线推荐，射频消融术往往作为ICD、药物治疗之外的一种补充治疗手段，一些临床研究也展示了射频消融治疗的潜力。射频消融术的预后和风险，与心律失常的发生机制以及异常电生理活动的位置有关。室颤有时是由室早或室速诱发。消融方式上主要以诱发室颤的室早或室速为消融靶点。即便是室早或室速表现不明显的患者，也应积极寻找可能诱发室颤的相关证据。近些年的研究发现在一些特定的，如心肌梗死后、长QT综合征、右室流出道室速的患者中，射频消融术可能为患者带来获益[45]。多个病例报道心梗后出现室性心律失常的患者均在浦肯野纤维细胞发现室颤触发位点，对此可成功进行射频消融[46-48]。在长期预后方面，Knecht等[49]在一项多中心研究中对38位室颤患者进行了为期5年的随访，这些受访者均是药物控制不佳的、室早诱发的室颤，后行射频消融术的患者。5年随访中82%的患者再无室颤复发。在另一项研究中，总共随访了70位室颤患者，其中28人行射频消融术，平均随访864 d，消融组的患者死亡率为14.3%，非消融组为38.1%，室颤及室速的复发率在消融组为57.1%，而非消融组为73.8%。消融组的死亡率明显降低[50]。在这两项研究中均提示对合适的患者选择进行射频消融可以降低射频者室颤复发率和ICD放电次数，改善患者的生活质量。

6 左心交感神经去除

左心交感神经去除术(left cardiac sympathetic denervation, LCSD)是一种通过手术方式切除支配心脏的交感神经结，减少交感活性的治疗方法。它主要用于无法耐受β受体阻滞剂或最高剂量β受体阻滞剂治疗后效果仍不佳的长QT综合征及儿茶酚胺敏感型多形性室速的患者，以减少室速及室颤的发生。LCSD可以使QTC平均缩短90 ms，基本不降低患者静息状态时的心率，但平均降低运动时的心率约40次/min[51]。荷兰的一项研究发现，87%的患者在LCSD术后感受到心脏事件的减少，47%的患者再也没有发生心脏事件[52]。虽然从这些研究中LCSD的有效性可见一斑，但是这项手术仍存在多种手术相关的并发症，如气胸、Horner综合征等。而腔镜下的LCSD或许可以减少相关的手术并发症，且有效性与之前荷兰的研究基本一致[53]。目前可能还需更多的证据来支持LCSD的有效性及安全性。

LCSD目前开展得不多，也没有相关远期预后的研究。指南目前推荐指征为对于长QT综合征的患者，① 符合高危的长QT综合征，β受体阻滞剂无效果、不耐受或者治疗效果不佳的患者；② ICD植入术后反复放电，β受体阻滞剂已加至最大可耐受剂量时的患者。而高危长QT综合征的表现包括QTc>500 ms、基因型为LQT2型及LQT3型、女性LQT2型患者、40岁以下的年轻患者、出现症状的10岁以下患者以及既往发生过SCD的患者。对于儿茶酚胺敏感性多形性室速反复晕厥或反复室速，β受体阻滞剂已加至最大可耐受剂量时的患者,也可选择LCSD[54]。

7 总结与展望

目前，室颤的院前抢救成功率仍然很低。要扭转这一局面，首先应进行人群的危险分层，从而及时进行预防和处理。在危险分层上，目前存在两个主要问题，一是对室颤已知疾病的危险分层仍存在很多争议，而且识别并筛查人群中的高危人群也是非常困难的;二是即使目前识别出部分高危人群，但因治疗费用昂贵或药物证据不充分而难以进行规范的治疗。其次，室颤的急性期管理仍存在很多争议，还需要更多更优质的随机临床对照研究佐证并指导室颤发作时最佳的转复治疗方案。随着更多研究成果的出现、技术的进步，管理模式的完善，器械或手术治疗会得到改进，从而降低室颤患者的死亡率，改善他们的生活质量，即使只能降低1%的死亡率，也是值得的。

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