83例儿童乙型肝炎病毒相关肾炎的临床病理研究

★ 刘志莹 郑卫民 彭晓杰

(江西省儿童医院肾内科 南昌 330006)

乙型肝炎病毒相关肾炎(Hepatitis B virus-associated glomeruloneph- ritis,HBV-GN)是乙型肝炎病毒感染引起的最常见的一种肝外病变，我国为乙型肝炎病毒感染高发区，因此我国HBV-GN的发病率较高，特别在儿童中其发病率更高，自1971年Combes等[1]首先描述了首例具有持续HBsAg血症的患者发生了膜性肾病至今，有关HBV-GN的研究报道也较多，但其发病机制目前仍不是很清楚，为进一步探讨HBV-GN的临床病理特点及HBV在HBV-GN中的致病作用，本文就我科近15年来收治的经肾活检确诊为HBV-GN且临床资料完整的患儿的临床病理资料进行了总结，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 来自2001年1月—2015年12月住院经肾活检确诊且临床资料完整的HBV-GN患儿83例，其诊断标准符合中华医学会儿科分会肾脏病学组2010年制订的标准[2]。其中2001—2006年72例，占86.7%；2007—2015年11例，占13.3%。男63例，女20例，男女比例为3.15∶1.0；发病年龄为1.8～14岁(9.25±2.53)岁，起病至肾活检时间平均为8月(5天～5岁)。

1.2 研究方法

1.2.1 临床病理资料收集 记录83例患儿入院时的临床症状(如浮肿、血压、血尿)及实验室检查结果(如尿常规、24 h尿蛋白定量、乙肝五项、免疫全套、血沉、血胆固醇、血白蛋白、血、尿HBV-DNA、肝肾功能等)及肾脏病理检查结果(肾脏病理类型，免疫球蛋白、补体及HBsAg、HBcAg的沉积情况，肾小管、间质损害情况)。

1.2.2 肾小管间质损害评判方法 肾小管间质各项病理参数的半定量积分采用Katafuchi[3]的标准，总积分位为9分，包括间质性炎性细胞浸润(0～3分)、 间质纤维化(0～3分)和肾小管萎缩(0～3分)。肾小管间质损害程度根据积分，分为无病变(0 分)、 轻度(1～3分)、 中度(4～6)和重度(7～9分)。

2 结果

2.1 临床表现 单纯性血尿4例(4.8%)；单纯性蛋白尿8例(9.6%)；血尿和蛋白尿15例(18%)；肾病综合征(NS)56例(67%)，其中单纯型32例 ，肾炎型24例。伴水肿70例(84.3%)，高血压9例(10.8%)。

2.2 HBV标志物情况

2.2.1 血、尿HBV标志物 血HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性49例(59.3%)；HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性22例(26.5%)；HBsAg、HBcAb阳性7例(8.4%)；HBsAg、HBeAg阳性3例(3.6%)；HBsAb、HBcAb阳性2例(2.4%)。血HBV-DNA>1.0*105copies/L者58例(69.8%)，尿HBV-DNA >1.0*105copies/L者47例(56.6%)。

2.2.2 肾组织HBV标志物 HBsAg沉积45例(54.2%)，HBcAg沉积7例(8.4%)，HBsAg、HBcAg同时沉积31例(37.3%)。

2.3 肾脏组织病理情况

2.3.1 病理分型 膜性肾病(MN)61例(73.4%)，系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)13例(15.6%)，膜增生性肾小球肾炎(MPGN)7例(8.4%)，毛细血管内增生性肾小球肾炎(EnPGN)2例(2.4%)。

2.3.2 肾组织免疫球蛋白沉积 IgG、IgA、IgM、C3、C4沉积69例(83.1%)，IgG、IgA、C3沉积10例(12%)，IgG、IgM、C3沉积4例(4.8%)；免疫球蛋白呈多种类、多部位、广泛沉积的特点；各种免疫球蛋白及补体沉积物在MN中主要分布于血管攀，少数沉积于系膜区；MsPGN主要分布于系膜区；MPGN则同时分布于系膜区和血管攀。HBsAg、HBcAg沉积部位与免疫球蛋白及补体沉积部位一致，其中35例肾小管上皮细胞HBcAg沉积，8例患儿肾间质血管也可见HBcAg沉积。

2.4 不同肾间质损害组临床和病理情况重度肾间质损害组24小时尿蛋白高于无损害组、轻度损害组、中度损害组，而白蛋白、血C3低于其它三组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。中重度损害组临床类型以肾炎型肾病综合征及蛋白尿和血尿为主，轻度损害组、无损害组以单纯型肾病综合征为主，且临床类型多样。病理类型上无损害组、轻中度损害组以MN为主，重度损害组以MPGN为主。中重度损害组肾组织乙肝病毒标志物以HBsAg、HBcAg同时沉积为主，且肾间质、肾小管上皮细胞都存在不同程度的乙肝病毒标志物沉积，而轻度损害组、无损害组以HBsAg沉积为主，且肾小管上皮细胞和肾间质很少有沉积。见表2。

表1 不同肾间质损害组主要实验室检查

注：与无损害组、轻中度损害组比较，*P<0.05。

表2 不同肾间质损害组临床类型、病理类型、肾组织乙肝病毒标志物沉积情况

2.5 肾间质损害与血、尿HBV-DNA载量的关系 52例肾间质损害HBV-GN患儿肾间质损害积分与血、尿HBV-DNA载量呈正相关(r血=0.827,P=0.000，r尿=0.836,P=0.000)。

3 讨论

我国为乙型肝炎病毒感染高发区，因此我国HBV-GN的发病率较高，特别在儿童中其发病率更高，但既往研究表明随着乙型肝炎病毒疫苗接种率的提高，其发病率有下降趋势[4-5]。本研究资料表明近15年来84例HBV-GN患儿中，前6年HBV-GN72例，百分比86.7%，大大超过后9年的例数，这可能与乙型肝炎疫苗接种率的提高有关，因此推测HBV-GN是可预防的疾病，随着乙型肝炎计划免疫的实施，HBV感染率的下降，HBV-GN的患病率必定会逐渐减少。

本研究资料显示儿童HBV-GN发病男高于女，学龄期儿童更多见。临床类型多样，如肾病综合征、单纯性血尿、单纯性蛋白尿、血尿和蛋白尿，但以肾病综合征为主，其次为血尿和蛋白尿。病理类型以MN为主，其次为MsPGN。HBV-GN患儿的MN不同于原发性MN，主要呈非典型性，光镜下除弥漫性基底膜增厚外，还可伴有不同程度系模增生、膜增生、肾间质不同程度损害，有时钉突形成不明显，同一标本可见多种病变同时存在。这可能与HBV-GN的发病机制多样化(免疫机制、病毒直接侵袭肾脏、遗传因素、社会生物学因素等)有关[6-8]。

近年来，国内外学者研究表明肾小管间质病变与肾脏疾病的预后有极大的关系，是决定肾小球疾病预后最重要的病理学指标。本研究资料显示不同肾间质损害HBV-GN主要临床实验指标、临床类型、病理类型及肾组织HBV病毒标志物沉积率不一样。重度肾间质损害组24小时尿蛋白高于无损害组、轻度损害组、中度损害组，而白蛋白、血C3低于其它三组，组间比较差异有统计学意义。中重度损害组临床类型以肾炎型肾病综合征及蛋白尿和血尿为主，轻度损害组、无损害组以单纯型肾病综合征为主。病理类型上无损害组、轻中度损害组以MN为主，重度损害组以MPGN为主。我们既往研究[9]表明单纯型肾病综合征和MN干扰素联合激素治疗疗效好于肾炎型肾病综合征和MPGN。进一步证实了肾间质损害程度可能是HBV-GN预后的主要因素之一。

有研表明[10-11]HBV直接感染肾组织细胞，产生病毒的杀细胞效应，导致细胞破坏、死亡是引起HBV-GN最主要的机制之一，这也是使用核苷类药物抗病毒治疗HBV-GN的理论基础。本组资料显示肾间质损害积分与血、尿HBV-DNA载量呈正相关，血、尿HBV-DNA载量越高，肾间质损害积分越高，提示肾间质损害越重。中重度损害组肾组织乙肝病毒标志物以HBsAg、HBcAg同时沉积为主，且肾间质、肾小管上皮细胞都存在不同程度的乙肝病毒标志物沉积，而轻度损害组、无损害以HBsAg沉积为主，且肾小管上皮细胞和肾间质很少有沉积。这可能与HBV病毒可直接以肾固有细胞为宿主细胞(尤其是肾小管上皮细胞)进行转录、复制，并原位表达其蛋白产物，诱发肾组织病理损伤有关。

本研究不足之处在于样本量不多，仅限于我院资料，为进一步探讨HBV-GN的临床病理特点以更好的指导临床治疗尚需以后进行大样本、多中心的研究。

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