实体器官移植中供者来源感染的研究进展

隋明星，张雷，赵闻雨，陆瀚澜，陈瑞，曾力，朱有华（第二军医大学长海医院器官移植中心，上海 200433）

随着外科手术技术、免疫抑制药物和抗菌药物的发展，器官移植越来越成熟、安全，已经成为器官衰竭患者的首选治疗方案［1-2］。尽管国内移植数量再创新高，但是供者来源数量仍然远远不能满足尿毒症患者的移植需求，随着器官来源日益短缺，越来越多的边缘供者器官被采用［3］，一定程度上缓和了供受者之间的需求矛盾，同时供者来源的感染（donor derived infection， DDI）的发病率也在逐渐增多［4］。DDI一旦发生会极大地影响受者的后续治疗，甚至会导致死亡， 应该引起临床医师的警惕。

1 DDI的现状

DDI的研究数据不仅耗费大量人力物力，而且研究难度比较大，目前最新的流行病学数据也欠完整［5］。在2005年之前，DDI的流行病学无从知晓，直到美国器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）成立了传播性疾病控制中心（Disease Transmission Adversary Committee， DTAC），强制各移植中心汇报每例DDI事件［6］。根据这些监测系统得出的数据可以看出，DCD器官移植中DDI的发生率并不高，自2005 -2012年间其发生率约为0.13% ～ 0.20%［7］。其中细菌是重要的DDI来源，占49%，病毒和真菌分别占31%和21%（部分受者存在混合感染）。但是DDI漏诊和漏报的个案屡见不鲜，尤其在感染不严重的情况下（如DDI导致的一过性菌血症），因此,实际DDI的发生率更高。DDI一旦发生，其结果可能是灾难性的。DTAC的数据显示，DDI更容易导致严重或难治的感染，并且伴有较高的病死率（25% ～ 33%）［8］。我国目前没有 DDI数据传报系统，中华医学会器官移植分会感染学组对国内十余个移植中心调查后发现，我国DDI发病率约为1%，并且以耐药菌为主，具体数据目前仍在搜集中。

2 DDI风险评估

DDI分为两种，即可预知的DDI和不可预知的DDI。随着微生物检测技术的进步，可预知的DDI识别似乎变得越来越简单，包括常规筛查的病毒和细菌。更需要注意的是不可预知的DDI，主要包括：① 非常规筛查的病原体，如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）、狂犬病毒等；② 器官获取前未诊断的或器官获取过程中发生的供者感染。不可预知的DDI可能在术后1个月内、甚至1个月后不期而至，对移植受者造成严重伤害甚至生命威胁。

尽管DDI越来越受到移植医师的关注，但重视程度还是不够［4］。最近一项研究调查了儿童疾控中心的医师，绝大多数的人员认为自己对DDI的认识和知识能力差或较差［9］。各个医院对于DDI的认识程度也存在较大差异，这与医院的临床经验密切相关。

除了制度和重视程度的原因，DDI的诊断受到许多临床上的限制。DDI通常发生在术后30天内，但是有些感染，如球孢子菌和结核杆菌，可能表现在术后30天后［10-11］。另外，受者由于处于免疫抑制状态，其临床症状千变万化、没有特异性。更严重的是，目前临床上各种罕见感染层出不穷，甚至检验科都难以处理、识别，临床医师无从下手，只能在临床实践中摸索经验［12］。

为了提高DDI防控意识、避免漏诊，我们建议所有医院在供者维护时，就进行供者风险评估，以避免疏漏。供者风险评估涉及对供者医疗史和社会史的评估，对供者临床表现和供者器官表现的评估，对实验室结果的评估。移植术后更要严密监测患者生命体征和实验室检查结果，尤其在术后1个月内必须加强对感染的监控。一旦出现感染征象，应该立即复核并通知同一供者来源的其他受者所在的医院。

3 可预知的DDI风险

如果供者存在活动性感染或潜在感染，需要审慎决定其器官是否可用，主要根据感染病原体、移植的紧迫性、有无可代替的器官和受者意愿来决定。如果供者可能伴有活动性感染，应该立刻开始筛选感染源、测试药敏及提前介入治疗，最理想的情况下是在捐献前可以治愈；而一旦发现供者伴有传染性的、难以治愈的病原体，原则上不能移植，除非是抢救性移植。

3.1 供者诊断菌血症：据估计5%的供者在获取器官时伴有菌血症［13］。这类细菌对围术期常规使用的抗菌药物是不敏感的。一旦出现感染，后果通常比较严重，如移植物丢失、病死率上升。移植预后与细菌种类密切相关。革兰阳性菌相对风险较低，而革兰阴性杆菌相对感染风险更大、预后更差。目前，最具挑战性的是多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycinresistant enterococcus，VRE）和泛耐药的革兰阴性杆菌。总体而言若使用菌血症供者器官时，建议感染的供者接受至少24 ～ 48 小时的抗菌药物治疗，且治疗效果良好（生命体征、白血细胞计数、炎症指标等）。另外,建议受者接受针对性抗菌药物治疗7 ～14 天。

3.2 供者诊断细菌性脑膜炎：目前认为患细菌性脑膜炎的供者的器官可以安全使用。但是必须诊断明确、排除其他鉴别诊断，因为曾发生过将病毒性脑炎和恶性颅内肿瘤误诊为细菌性脑膜炎的案例。脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或大肠杆菌引起的细菌性脑膜炎相对较安全，供者器官如肾脏、肝脏、心脏和肺都可安全移植。在移植前供者需要进行抗菌药物治疗24 ～ 48小时，并且证实治疗有效。受者需要接受7 ～ 14天的针对性抗菌药物治疗。但是对于毒力较高的细菌或细胞内病原体，如李斯特菌引起的脑膜炎，绝大部分移植中心仍认为是移植的禁忌。

3.3 供者诊断或怀疑脑炎感染：如果供者诊断或怀疑脑炎，特别是伴发烧的脑炎，需要慎重考虑。因为如果没有找到感染源，很可能导致DDI的传播。目前报道过脑炎感染供者导致的并发症包括：狂犬病、寄生虫、淋巴瘤和白血病。因此，供者若诊断为脑炎（除了细菌性脑膜炎和阿米巴原虫脑膜脑炎），又无法明确感染源，应该避免捐献。

3.4 供者诊断病毒感染：为了提高供者器官利用率，在充分告知受者并做好提前治疗的情况下，某些特定病毒感染的供者器官可以使用。供者HBV感染已经不是移植的绝对禁忌，可以应用于HBV阳性的受者甚至主动免疫的阴性受者，但是推荐执行知情同意程序；而随着治疗HCV特效药物的问世，HCV阳性供者器官也可以选择性的应用于HCV阳性受者，甚至HCV阴性受者［14］。甚至于传统认为是移植禁忌证的HIV，2013年美国签署了HOPE（HIV Organ Policy Equity）法案，允许HIV阳性受者接受HIV阳性供者来源的器官，如今每年该类移植数量超过1000例［15］。但是应该注意，狂犬病毒仍然是供器官的绝对禁忌，如果供者存在不明原因窒息导致的缺血缺氧脑病，必须严格查体有无可疑创口并追踪其病兽接触史。

4 不可预知DDI风险

相对而言不可预知的DDI风险更为可怕。目前研究的重点是菌血症供者器官的安全应用以及泛耐药细菌DDI的个案报道。泛耐药细菌中又以革兰阴性菌为主，占细菌性DDI的80%。我们这里总结了3种相对常见的、后果严重的致病菌。

4.1 耐药肺炎克雷伯菌：泛耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）在器官移植领域中的检出率逐年增加，而供者来源的CRKP自2012年首例报道后［16］，也出现了明显上升的趋势。虽然目前整体上CRKP发病率不高，但是一旦发生后果较为严重。截止到目前，文献共报道了10例确诊的供者来源的CRKP感染［17-18］，死亡3例，移植物丢失5例；而实际未报道的数据远远高于这个数字。随着CRKP逐渐引起移植医师的重视，CRKP的处理方案出现了新的进展。移植术后一旦发现CRKP，最重要的就是根据药敏结果选择治疗药物，避免滥用抗菌药物尤其是广谱抗菌药物。根据目前报道的经验，比较不容易产生耐药的药物有磷霉素、舒巴坦钠和替加环素，另外，加大碳青霉烯类药物的剂量也可以帮助控制感染。目前最新的针对CRKP药物是头孢他啶-阿维巴坦，这是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，可以体外抑制A类、C类及部分D类β-内酰胺酶，不仅抑酶作用强而且具有长效抑酶作用。目前根据报道共有4例实体器官移植中使用了头孢他啶-阿维巴坦，包括2例肾移植、1例胰肾联合移植和1例小肠移植［19-20］，病原体包括CRKP及嗜麦芽窄食单胞菌，治疗均获得了成功，引起了移植医师的关注。

4.2 耐药鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌（extensively drug-resistant acinetobacter baumannii，XDR-Acb）广泛存在于自然界、健康人体皮肤、呼吸道和消化道，对外界抵抗力较强［21］，目前对广谱抗菌药物如β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类和碳青霉烯类的耐药率逐年增加，致死率居高不下（49%）［22］。近年来根据文献中汇报的案例统计，共发现21例供者来源的XDR-Acb感染，其中死亡12例，占57.1%，因此,必须引起移植医师的重视［22-24］。术后一旦出现临床症状或者实验室阳性检测结果，必须根据药敏结果迅速制定针对性治疗方案，近年来替加环素、舒巴坦钠和多黏菌素是最为常见的3种治疗XDR-Acb的药物。有个案报道称替考拉宁可以联合多黏菌素［22］，一方面辅助清除了XDR-Acb，另一方面也可以覆盖到革兰阳性细菌，但是具体机制不明。另外有报道若鲍曼不动杆菌产β-内酰胺酶，也可以使用头孢他啶-阿维巴坦治疗，并可以取得较好的疗效［24］。

4.3 耐药铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA） 天 然耐药谱广泛，易定植、易变异，因此,需要慎重对待，并且合理使用抗菌药物［25］。MDR-PA更容易导致血管并发症。通过文献检索我们发现了19例DDI来源的MDR-PA，发现14例（占73%）患者出现了血管破裂或形成动脉瘤，最终导致了11例（占57%）患者死亡［26-28］。这可能与MDR-PA释放的弹性蛋白酶有关，可以不断溶解血管上的基底膜，并最终导致出血。及时诊断、提前干预是获得较好临床预后的关键，迅速根据药敏结果进行抗菌药物方案调整。目前根据文献提供的治疗方案，氨基糖苷类药物相对敏感性较高，但是此类药物多具有肾毒性，因此需要注意调整其用量。对于产β-内酰胺酶的MDR-PA来说，美罗培南的敏感性略高于亚胺培南，另外也有利用头孢他啶-阿维巴坦的报道，可见对于产β-内酰胺酶的耐药菌，头孢他啶-阿维巴坦具有明确的治疗效果［29］。

5 DDI数据分享和沟通中的挑战

器官获取组织（organ procurement organization，OPO）过程中涉及供者医院、受者医院、OPO、检验科，牵涉到大量的团队和人员，给信息的分享和沟通带来了一定的困难［30］。此外,由于受者在术后不同时期会有不同的临床表现，这可能会造成延迟诊断、漏诊及漏报。因此，如何高效进行供受者信息的传递、分享是一个巨大的挑战。美国UNOS组织下设UNetSM数据库，可以储存OPO提供的供者信息和各移植中心提供的受者信息，即使如此，也无法保障数据及时有效的分享［31］。据统计，OPO的信息上报经常延迟甚至漏报，从而导致了18例本可避免的DDI以及1例死亡［32］；而从各移植中心上报的数据的平均延迟时间也高达22 ～56天［33］。在我国，DDI数据的分享更是难上加难。因此，我们建议，若来源于同一供者的器官导致所有受者出现感染，则应立即成立多中心的联合调查小组；若仅一例受者疑似DDI，应该迅速评估同一供体的其他所有受者的器官并迅速上报。一旦怀疑是DDI，应该尽早上报分配系统、OPO小组以及其他受者单位，并且采取降低风险的措施，而不能等到明确DDI以后才分享数据。

6 总 结

由于DDI相对研究资料少、数据信息不完整、后果严重，所以更应该引起我们的关注。首先我们需要进行前瞻性的研究去评估现有的DDI筛查方案，制定更科学易用的供者DDI危险分层标准，以平衡降低DDI风险和增加器官利用率之间的矛盾。同样重要的是制定标准化的治疗方案和数据上报分享系统，调动各大移植中心和OPO的力量参与研究、加强合作，为DDI的预防、处理积累更多经验。