临床肾移植DCD供者来源的白色念珠菌感染防治经验体会

冯豪，朱兰，贾金东，王心强，徐晶，蒋继贫，林正斌，明长生，曾凡军，张伟杰，陈知水，陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所，卫生部/教育部器官移植重点实验室，湖北，武汉 430030）

公民逝世后器官捐献（donation after citizen's death， DCD）供者来源的感染病原体包括细菌、真菌、分枝杆菌、病毒和寄生虫等，其中以真菌和细菌最为常见［1］。在真菌感染中，念珠菌和曲霉菌属是侵袭性真菌感染的常见原因［2］。本文回顾性分析了2015年1月- 2016年12月8例DCD供肾保存液培养为白色念珠菌的肾移植受者的临床转归，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 受者一般资料：8例受者中，男性7例，女性1例，年龄为29～58岁。8例受者均为首次肾移植，术前群体反应性抗体、淋巴细胞毒交叉配合试验均为阴性。免疫抑制方案：4例患者给予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白免疫诱导，3例患者给予巴利昔单抗免疫诱导，1例患者予以兔抗人T淋巴细胞免疫球蛋白诱导治疗。8例均于术中及术后第1天、第2天分别予以甲泼尼龙500 mg冲击治疗，其后改为口服甲泼尼龙（初始剂量50 mg/d，5例隔日递减10 mg，3例每日递减10 mg，至10 mg/d维持），维持期7例采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫抑制方案，1例采用环孢素+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙三联免疫抑制方案，之后根据药物浓度调整他克莫司或环孢素剂量。8例供肾在修整手术时常规送检器官保存液的细菌+真菌培养，均于移植术后3～5天回报为白色念珠菌阳性。

1.2 供者一般资料：8例受者的肾脏移植物来自于5例供者 （男性4例，女性1例，年龄为23～54岁），符合中国一类捐献1例，中国二类捐献3例，中国三类捐献1例。供者死因：脑外伤2例，脑出血2例，肺部感染所致呼吸循环衰竭1例。所有器官捐献均严格依据《中国心脏死亡器官捐献指南（第二版）》流程操作，器官获取均在医院手术室进行，严格无菌操作，采用经腹主动脉和门静脉联合灌注HTK保存液、UW保存液及多器官联合切取术式获取供肝和供肾，离体后供肝、左肾和右肾分别浸入HTK保存液于三层无菌袋中，0～4℃低温保存转运。

2 结 果

2.1 移植肾动脉因感染破裂而切除移植肾2例：最早的病例1在移植后未预防性使用抗真菌药物，移植肾功能和一般状况恢复良好，无畏寒、发热、血象显著增高等感染表现。术后第14天突发移植肾区明显隆起、胀痛，伴面色苍白、出汗、血压下降，血红蛋白下降至55 g/L，急诊床边彩超提示移植肾后方一范围约15 cm×7 cm的血肿可能，立即行移植肾探查术。术中见肾动脉与髂内动脉吻合口附近的供肾动脉有一处腐蚀破口活动性出血，移植肾静脉吻合口和移植肾表面无出血，遂被迫行移植肾切除。送检的肾动脉不健康组织行涂片即可见大量菌丝和孢子，培养证实为白色念珠菌。同时受者血培养也出现白色念珠菌。在移植肾切除后停用所有免疫抑制剂，并给予足量米卡芬净，150 mg/d，每天1次静脉滴注。髂窝伤口引流培养在治疗13天后转阴，血培养在治疗17天后转阴。因而停用米卡芬净，序贯口服氟康唑，每次50 mg，每天2次，连续服用2周。此外，为防止髂内动脉残端出血，在移植肾切除术后第9天行髂外动脉内带膜支架植入术。经上述治疗后，患者病情逐渐稳定而出院，维持血液透析至今。病例2为其对侧肾受者，在移植后即接受米卡芬净（150 mg/d）治疗10天，移植肾功能恢复顺利而在术后2周出院。但在移植后3周时，该受者突发移植肾区疼痛，来院行彩超显示移植肾周血肿，即刻联系介入治疗，在同侧股动脉置入带膜支架以完全封闭髂外动脉与移植肾动脉的端侧吻合口后探查移植肾。术中清理血凝块后见动脉吻合处有一小破口，周围有较多脓性分泌物。留取肾周出血及脓性分泌物送检培养，后续回报均为白色念珠菌。术后给予米卡芬净（100 mg/d）抗真菌治疗23天，联合口服氟康唑（每次100 mg，每天2次）2周，髂窝伤口引流在术后2次培养提示为白色念珠菌后，在术后第19天转为阴性而拔除引流管。血培养始终阴性。与病例1例相同，该例受者在移植肾切除后也停用了所有免疫抑制剂，接受规律血透治疗至今。

2.2 足量足疗程抗真菌治疗成功控制感染6例：病例3和病例4来自同一供者。在保存液培养出白色念珠菌后，病例3接受米卡芬净治疗21天（150 mg/d 4天，100 mg/d 5天，50 mg/d 12天 ），病例4接受米卡芬净治疗23天（150 mg/d 17天，100 mg/d 6天），均未出现移植肾动脉破裂出血，切口引流、血和尿培养均为阴性，移植肾功能均恢复顺利出院。病例5和病例6亦来自同一供者，病例5移植肾功能恢复顺利，接受米卡芬净治疗21天（150 mg/d 7天，100 mg/d 14天），切口引流、血和尿培养均为阴性，术后23天痊愈出院。病例6术后出现移植肾功能恢复延迟，抗真菌方案采用两性霉素B脂质体序贯伏立康唑共14天，除保存液培养为白色念珠菌外，其切口引流、血和尿培养均为阴性。但因其术后并发肺部感染、呼吸衰竭而自动出院，痰培养为多重耐药的肺炎克雷伯杆菌。

经过前期经验的积累，未等保存液培养结果回报，病例7在移植后第1天即开始给予米卡芬净（100 mg/d）预防性治疗，3天后回报保存液培养有多种菌株混合生长，包括念珠菌属、鲍曼不动杆菌、屎肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。针对性抗细菌治疗的同时，立即将米卡芬净加量至150 mg/d。在密切监测切口引流和尿培养反复阴性1周后，将米卡芬净减量至100 mg/d，共治疗14天停用。该例受者术后并发移植物功能恢复延迟，经血透5次后恢复尿量。其对侧肾分配至外院移植，具体情况不详。病例8同样在移植后第1天即开始接受米卡芬净（100 mg/d）预防性治疗，第4天回报保存液培养为念珠菌属和屎肠球菌。因对侧肾的保存液培养为阴性，且该例受者的切口引流培养也始终阴性，未增加米卡芬净剂量，用药共14天后停用。受者移植肾功能恢复顺利，留院观察至移植后1个月均无不良事件后出院。

3 讨 论

近几年来，中国器官移植的供者来源已转型为公民逝世后器官捐献为主，供者来源的感染已经成为日益突出的重要临床问题。除各种耐药细菌感染外，真菌感染也不容忽视，如不加以有效干预，极易导致严重后果。据国内文献报道，在DCD供者来源的微生物培养（标本取自血、灌洗液和动脉组织）中，真菌检出率占病原菌检出率的12.0%，包括各种类型的念珠菌99.1%和隐球菌0.9%，其中白色念珠菌占念珠菌属的58.9%［3］。由于肾移植受者术后早期使用大剂量强效免疫抑制药物而致免疫力低下，供者来源的念珠菌移植进入受者体内后常导致严重后果，包括引起移植肾动脉炎，可伴有或不伴有动脉瘤形成，破裂出血后常需要急诊行移植肾切除术，严重者可因失血性休克而导致受者死亡［4-5］。法国一项多中心研究报道显示，在37家肾移植中心于1997年至2005年间所完成的18617例肾移植中，有18例受者感染了白色念珠菌，其中14例引起真菌性动脉炎。这14例中的3例因移植肾动脉破裂死亡，9例被迫行移植肾切除［6］。

移植肾保存液的微生物培养是一种有效监测供者来源感染的手段，其培养阳性有2种可能，一种可能是真正来源于供者体内携带，另一种可能是在器官获取过程中受到的污染，但无论是通过哪种方式传播，都可能导致移植受者术后的严重感染，需要加以重视［7］。关于白色念珠菌感染引起的移植肾动脉炎，Mai等［7］认为，当保存液培养出白色念珠菌后应该强制行移植肾切除，但是，这一观念可能导致大量移植肾预防性切除。与此观点相反，Matignon等［4］报道了8例使用抗真菌治疗痊愈的病例，他们认为不应该将移植肾切除纳入临床建议，而是要根据个案采取不同的治疗措施。

我们早期的2例因白色念珠菌感染而导致肾移植失败的病例提示，如果保存液培养白色念珠菌阳性而不采用针对性防治策略，或者是使用的疗程不够，都有可能因真菌感染所致的移植肾动脉破裂出血而导致移植失败。考虑到供者来源真菌感染的严重性，在此之后，我们建立了系统的真菌感染预防及诊疗方案：对所有DCD肾移植受者于移植后即采用米卡芬净（100 mg/d）预防治疗，如随后的保存液真菌培养结果为阴性，米卡芬净使用1周即停用；如保存液白色念珠菌培养阳性，则加大米卡芬净用量至150 mg/d，同时定期行伤口引流液、血及尿的真菌培养，在培养均转阴后米卡芬净用量减至100 mg/d巩固治疗1周停药，总疗程一般需要3～4周。采用上述策略后，6例保存液培养为白色念珠菌阳性的受者均未出现因真菌感染所导致的严重后果。

在抗白色念珠菌感染的用药方面，我们所报道的8例中7例采用米卡芬净为主的抗真菌治疗，根据患者体重和患者病情调整用药剂量，取得了较好的治疗效果。其他文献报道伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净单用或者联合使用也可用于肾移植术后抗白色念珠菌感染［4，6-7］。

总之，供者来源的白色念珠菌感染极易侵犯移植肾动脉而导致血管破裂出血。常规行DCD供肾保存液微生物培养，根据阳性结果进行针对性抗真菌治疗可有效防止真菌感染所致血管并发症。由于真菌培养需要一定时间，在肾移植术后第1天即采用抗真菌预防方案，可增加真菌感染病人的治疗成功率，并可能缩短治疗的总疗程。因此，我们建议将肾移植术后早期抗真菌治疗方案作为DCD肾移植术后临床常规预防策略，根据微生物培养的结果再决定剂量的调整及疗程。