供体来源碳青霉烯酶类耐药肺炎克雷伯杆菌感染——肝肾移植的差异

陈小松，韩龙志，钱永兵，申川，邓羽霄，3，张明，袁晓东，张建军，夏强（.上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科，上海 0000；. 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海 0000；3. 上海交通大学医学院附属仁济医院重症医学科，上海 0000）

随着器官捐献的工作在我国逐步推开，公民逝世后捐献的器官已经成为我国最主要的器官来源［1-2］，临床上也出现了相应的供体来源感染。我们在临床工作中，发现供体来源的产碳青霉烯酶肺炎克雷伯杆菌（carbapene-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）感染的移植病例，病情凶险，临床预后差，容易导致移植受者死亡，尤其是肾脏移植受者，肝脏移植受者相对容易处理，现在将我们临床工作中遇到的实际案例，结合我们遇到的肾移植和肝移植后出现相应感染案例的临床治疗经验，总结肝肾移植后出现CRKP感染的临床差异以及应对方案，希望能对临床有所帮助。

1 材料与方法

回顾性分析2017年全年仁济医院肝脏外科以及泌尿外科肾移植组收治的供体来源CRKP感染的病例，分析其治疗经过以及结局，比较肝、肾移植的差异。

2 结 果

收治诊断明确的供体来源CRKP感染的肝移植患者1例，经过抗感染治疗后感染得到控制；收治相应的肾移植受者2例（同一供者）经过治疗后，1例成功，另1例死亡。具体病例治疗经过如下：

肝移植病例：患者，女性，47岁，退休，2004年即诊断为原发性胆汁性肝硬化，经过内科治疗，逐渐进展为肝硬化失代偿，并发腹腔积液以及脾肿大，术前肝脏功能情况：白蛋白（albumin，ALB）30.1 g/L，总胆红素（total bilirubin，TBiL）42.3 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBiL）30.6 μmol/L，丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）70 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）88 U/L。2017年6月行原位肝移植手术，术中见肝脏萎缩混合结节型重度肝硬化，脾脏肿大，术中出血1200 ml，输注红细胞7个单位。供肝偏大，重2100 g， 移植物受者体重比（graft to recipient weight ratio，GRWR）：3.8%，受者肝重 1950 g，两者相差不大。术后早期患者恢复顺利，常规巴利昔单抗+甲泼尼龙琥珀酸钠+吗替麦考酚酯抗排斥治疗，常规经验性预防抗感染治疗，术后肝肾功能恢复良好。术后次日患者体温高达39℃，血培养即报告阳性，第3天报告为CRKP（ 术后第5天供体尿培养提示为CRKP），立即将抗感染方案调整为：美罗培南2 g Q8 h，替加环素50 mg Bid，磷霉素8 g Q8 h治疗，并停用所有的抗排斥药物，包括甲泼尼龙琥珀酸钠和吗替麦考酚酯，术后第4天，患者烦躁、呼吸困难并进行性加重，高热（体温最高为40℃），心率140 ～ 150次/分，呼吸40 次 /分，血压 90/50 mmHg（1mmHg ＝ 0.133kPa），当即气管插管接呼吸机辅助通气、液体复苏。床边胸片提示右肺大片渗出，心影增大。当天腹腔积液培养亦为CRKP。因此，该患者考虑“脓毒性休克、供体来源感染、菌血症、腹腔感染”。给予美罗培南+替加环素+磷霉素治疗3周，密切监测肝功能变化。患者机械通气16天，肺部感染明显好转，成功拔除气管插管，转出监护室。术后第30天开始应用抗排斥药物，肝脏功能恢复良好，遗憾的是患者于术后50天，突发脑出血，抢救无效自动出院。

供体资料：男性，41岁，脑出血，监护室救治11天，脑死亡，获取脏器后5天供体尿培养提示CRKP。

肾移植病例：本文中肾移植受体共2例，其中1例为女性，59岁，患者2002年因体检发现肌酐升高至150 μmol/L，尿蛋白++，未行肾穿进一步明确原因，2016年开始肌酐逐渐升高至500 μmol/L。术前未行透析，每日尿量1000 ml。2017年3月21日患者来我院接受肾移植。手术过程顺利。患者术后采用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白50 mg（d0）+ 25 mg（d1）+ 25 mg（d2） + 50 mg（d3）+25 mg（d4）+ 25 mg（d5）免疫抑制方案，于术后第3天起口服环孢素175 mg Bid +麦考酚钠3粒 Bid，患者术后肾功能恢复顺利，术后6天患者血肌酐降到81 μmol/L，术后第4天微生物室报告，患者对侧肾脏灌洗液培养泛耐药肺炎克雷伯杆菌生长（仅替加环素敏感）。供肾血管培养泛耐药肺炎克雷伯杆菌生长（仅替加环素敏感）。患者侧供体肾脏灌洗液培养阴性（患者侧供肾获取后lifeport持续灌注过夜）。联合使用亚胺培南西司他丁钠1.0 Q6 h +替加环素100 mg Bid +丙球20 g Qd，同时停用麦考酚钠，术后第11天开始，患者引流液连续培养出CRKP（替加环素中介敏感），但引流液清亮，无白细胞。患者无发热，移植肾区有轻压痛。调整治疗方案：美罗培南2 g Q8 h，替加环素50 mg Bid，磷霉素8 g Q8 h，IVIG 20 g Qd。术后第18天，因患者引流量少，引流液清亮，无白细胞，拔除引流管，拔除引流管后经原窦道予引流条引流。术后第22天开始，患者引流管口出现脓性渗出液，连续多日培养均提示泛耐药肺炎克雷伯杆菌生长（替加环素中介）。患者体温37℃左右，无高热，移植肾区无压痛。术后第26天，停用替加环素、磷霉素。调整新的治疗方案：头孢他啶/阿维巴坦1.25g Q8 h，阿维巴坦后1小时内，美罗培南2 g Q8 h。用药24小时后，引流条培养无细菌生长，术后第29天，用药4天后，调整头孢他啶阿维巴坦 2.5g Q8 h，改美罗培南2 g Q8 h为亚胺培南西司他丁钠 1g Q8 h，术后第39天，用药14天后，原引流管窦道无脓性分泌物引出，亚胺培南西司他丁钠继续减量 0.5 g Q8 h，连续应用头孢他啶/阿维巴坦+碳青霉烯类抗菌药物18天后，患者于术后43天顺利康复出院。另一例受体于术后第10天引流管出现脓性引流液，且培养结果提示泛耐药肺炎克雷伯杆菌生长（替加环素敏感）。于当日行移植肾切除术，术中见手术野大量脓性液体及脓苔，培养均提示泛耐药肺炎克雷伯杆菌生长（替加环素敏感），患者于二次手术术后第4天出现高热、腹痛，于术后第5天凌晨死亡。

供体资料：女性，54岁，脑出血，监护室救治9天，供者痰培养提示：CRKP。

3 讨 论

肺炎克雷伯杆菌是一种机会致病菌，是导致社区获得性感染和院内感染的常见病原菌之一，多见于老年、营养不良、慢性酒精中毒、慢性支气管-肺疾病及全身衰竭患者［3-4］。近年来，随着碳青酶烯类抗菌药物的广泛使用，CRKP逐渐出现并流行。器官移植相关的供体来源感染中，由于严格的筛查标准，供体来源感染的发病率并不高，根据湘雅三院的报道，肾移植受者受者供体源性感染（donor-derived infection，DDI）的发生率为4.8%（7/145），发生了DDI的肾移植受者病死率和移植物丢失率分别为42.9%和28.6%［5］，肝移植受者DDI发生率为4.5%（3/67）［6］，明确诊断的多耐药细菌感染的捐献者包括CRKP感染者一般被列为捐献的禁忌证，所以供者来源的CRKP感染的发生率并不高，但是病死率相当高，由于缺乏足够多的感染病例，目前检索的文献大多都是个案报道［7-11］。对于那些在获取脏器的时候还没有被发现的潜在感染，特别是耐青霉烯类抗菌药物的革兰阴性杆菌，根据意大利的一项研究提示，两年期间，其完成了170例捐献案例，其中有18例捐献者有定植或者感染，产生了30个脏器，其将血流感染以及应用目标脏器的感染（例如尿培养阳性的肾脏受者和痰培养阳性的肺脏受者） 界定为感染高危组，共14例，结果该组发生了4例感染，低危组共16例，未发生DDI。经过临床正确治疗，收效良好［9］。

本文的病例都是临床诊断为DDI。但是对于临床早期遇到的CRKP感染者有一定的借鉴意义，肾移植受者出现CRKP感染有如下几个特点：① 发病相对比较隐匿，临床表现温和，发热不明显；② 发病较晚，术后10天才出现移植肾局部的感染征象；③ 一旦出现感染播散，往往已经丧失移植肾切除并根治感染的机会；④ 临床一般用药效果差，需要使用阿维巴坦，抑制碳青霉烯酶的活性才能控制感染。对于肝移植受者来说，DDI的临床表现有如下特点：① 发病急，临床表现剧烈，高热显著，败血症表现突出；② 发病早，术后即出现细菌感染症状；③ 血培养结果阳性率高；④ 感染相对容易控制。与肾移植受者相比，为何肝移植后CRKP感染容易控制，分析其原因包括两点：① 肝移植受者可以停用所有的抗排斥药物，迅速恢复机体的免疫功能，而肾移植受者，需要应用ATG等大量抗排斥药物，而且很少停用全部抗排斥药物；② 肝脏是腹腔内脏器，有大量来自大网膜的巨噬细胞以及其他免疫细胞，同时腹腔内抗感染药物浓度可能偏高，移植肾种植在髂窝内，与腹腔物质交换少，缺乏免疫细胞，所以肾移植受者感染控制难度大。

对于实体器官移植受者发生的任何感染，治疗把握三大原则：① 减轻免疫抑制强度；② 加强支持治疗，包括营养、球蛋白和白蛋白等补充充足；③ 选用合适的抗感染药物。对于CRKP来说选择抗感染药物尤其重要。阿维巴坦是一种新的β-内酰胺酶抑制剂，属于二氮杂双环辛酮化合物，针对丝氨酸为活性位点的β-内酰胺酶而设计，对碳青霉烯酶KPC-2和C组β-内酰胺酶抑制作用显著优于其他的酶抑制剂，与头孢或碳青酶烯类抗生素合用时，具有广谱抗菌活性，根据我们经验，肾移植受者如果出现CRKP感染，应该考虑阿维巴坦和碳青霉烯类抗菌药物。但是阿维巴坦对金属酶无抑制作用，KP还存在通透性改变等其他耐药机制，含阿维巴坦的β-内酰胺酶复合制剂并不能解决KP现今所有的耐药，尚需研发新的抗菌药物。磷霉素、多黏菌素、替加环素等药物也有抗CRKP的作用，这些药物联合应用碳青霉烯类药物也可以选择。