乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的进展

谢晓综述，陆伦根审校

HBV感染遍布全球，但在流行分布在地域上及年龄上均有较大差异。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中约2.4亿人为慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）感染者[1]，且每年有大约60万人死于急性或慢性乙型肝炎病毒性感染并发症，这其中非洲和亚洲人群感染率最高[2]。在我国由于大部分乙型肝炎感染发生在婴幼儿时期，因而发展为慢性及持续性病毒感染的几率更高。慢性乙型肝炎感染会导致一系列进展性临床并发症，如肝功能异常、肝硬化、肝细胞肝癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）等。每年全球有超过100万的乙型肝炎携带者死于HBV感染所致的相关疾病。如果不予治疗，约6～20%的CHB患者将在5年内发展为肝硬化[3]。相较于未感染病毒的患者，乙型肝炎病毒携带者进展为肝癌的概率是其10～100倍，全球由于HBV感染导致肝硬化及肝癌的患者比例分别为30%和45%[4，5]，我国由于HBV感染引起肝硬化和肝癌的患者比例分别为60%和80%[6]。因而慢性乙型肝炎病毒感染是我国肝硬化及肝癌的主要病因。有研究表明，有效控制及减少HBV复制可以改善甚至逆转肝纤维化[7]，减缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期进展，减缓失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症的发生，延长生存期[8]。持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，与肝硬化发生率呈正相关，因而抗病毒治疗对于乙型肝炎肝硬化尤为重要[9]。

1 抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化的价值

1.1 HBVDNA载量与肝硬化、肝癌密切相关 流行病学调查与临床随访研究证实，HBV DNA水平与肝纤维化、肝硬化及HCC的发生有关。1991～1992年台湾进行了一项对3582例CHB患者11年的随访研究，对其血清样本进行HBV DNA检测，用超声诊断肝硬化，其中365人发生肝硬化。在HBV感染者中，肝硬化发生率和HBVDNA水平密切相关，病毒载量≤300copies/mL；300～9.9×103copies/mL；1～9.9×104copies/mL；1～9.9×105copies/mL；106copies/mL 及以上的 CHB 感染者，发生肝硬化的概率分别为4.5%、5.9%、9.8%、23.5%和36.2%[10]。即HBVDNA载量越高，肝硬化发生率也越高。在1991年至2004年台湾chen et al在关于HBV研究中共随访了3160名乙型肝炎表面抗原携带者的HBV DNA及谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT），结果发现在13年随访结束后HBV DNA始终小于104copies/mL发生肝癌的概率为0.9%，在随访期间HBV DNA降低至104copies/mL以下的患者发生肝癌的概率为2.1%，HBV DNA拷贝量处于104copies/mL和105copies/mL之间的患者发生肝癌的概率为2.3%，HBV DNA拷贝量处于105copies/mL和106copies/mL之间的患者发生肝癌的概率为5.1%，HBV DNA拷贝量处于106copies/mL和107copies/mL之间的患者发生肝癌的概率为19.8%[11]。在排除年龄、性别、ALT、HBV基因型等因素影响后，HBV DNA可以作为肝癌的一个独立预测因子，即HBV DNA越高，肝癌的发生率也越高，对应地，HBV DNA拷贝量降低越多、越快，表明其对该药物治疗应答好，发生肝癌的概率也越低。

1.2 降低代偿期患者的长期并发症发生率 抗病毒治疗不仅可以有效抑制HBV的复制，改善肝功能，而且能减少肝硬化的并发症，延缓肝硬化的进展，减少CHB导致的失代偿期肝硬化、HCC或死亡的发生。Zhanget al对6项研究（3644例患者）进行meta分析。分析显示接受核苷（酸）类药物治疗的肝硬化患者，长期并发症（CHB引起的致死、HCC、失代偿期肝硬化）发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受治疗的患者（26.9%，125/465）（RR:0.28，95%CI:0.13-0.58）。在无肝硬化证据的CHB患者中，接受核苷(酸)类药物治疗组长期并发症发生率（2.0%，19/947）也低于安慰剂组（6.5%，54/825）[12]。因而抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎肝硬化代偿期患者的长期并发症率，且对于未进展到肝硬化阶段的乙型肝炎患者仍有该作用。

1.3 可改善失代偿肝硬化患者的临床预后 核苷酸类药物对失代偿肝硬化患者的CTP（Child-Turcotte-Pugh）、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分均有不同程度的改善。Shimet al[13]给予70例乙型肝炎相关肝硬化失代偿期患者恩替卡韦（entecavir，ETV）0.5mg/天，在第12个月时，累计肝移植率为4.3%，未行肝移植且存活率为87.1%，并且改善了CTP和MELD评分，66%（36/55）的患者CTP评分等级为A，49%（27/55）的患者CTP评分降低至少2分，HBV DNA及HBeAg转阴的概率分别为92.3%及54%，平均白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、CTP、MELD评分较用药前都有明显改善，分别为 2.8 vs 3.2 g/dl，3 vs 1.9mg/dl，16.3 vs 13.9s，8.1 vs 6.6，11.1 vs.8.8。由此显示核苷酸类药物不仅能抑制HBV的复制，而且对失代偿期肝硬化患者的CTP、MELD评分均有不同程度的改善，从而改善肝功能。LiawYF et al[14]的一项研究中将191例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者随机分为两组，分别给予ETV1mg/天、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）10mg/天，在第 24 周时，两组 HBV DNA＜300 copies/mL的概率分别为49%和16%，至第48周时两组HBV DNA＜300 copies/mL的概率分别为57%和20%。两组均有将近2/3的患者CTP评分改善，两组MELD评分在第48周时分别平均下降了2.6和1.7。上述研究表明抗病毒治疗可以不同程度的改善CTP及MELD评分，不仅对肝硬化代偿期患者而且对失代偿期患者都有改善作用，从而改善肝硬化患者的预后，延长生存期。

1.4 逆转肝纤维化和肝硬化 抗病毒治疗不仅抑制HBV的复制及增值，而且在一定程度上可以延缓甚至逆转肝纤维化及肝硬化。Hadziyannis et al[15]进行了一项研究，在0～48周期间，将185例HBeAg阴性的CHB受试者随机分为两组，一组123例予ADV10mg/天，另一组62例为安慰剂组；至49-96周期间，将剩余的ADV组120例随机分为两组，一组80例继续予以ADV 10mg/天，另一组40例为安慰剂组；至97-240周期间，剩余70例患者继续以ADV 10mg/天抗病毒治疗。在192周及240周进行肝组织活检显示ADV组肝坏死炎症改善概率分别为86%和83%，肝纤维化改善概率分别为73%和75%。长期抗病毒治疗不仅耐受良好，而且能够改善甚至逆转肝脏坏死炎症情况及肝纤维化，降低肝硬化的发生几率。Marcellin et al[16]进行的一项在171例HBeAg阳性的患者中比较ADV与安慰剂组织学、病毒学、血清学及生物化学方面疗效的研究。结果显示15例在基线及随访5年结束时均有活检的患者中，肝坏死炎症及肝纤维化改善比例分解为67%及60%。Changetal[17]研究了关于长期使用ETV对CHB患者肝纤维化及肝硬化的逆转效果，结果显示6年后在57例患者中有96%的患者组织学得到改善（Knodell坏死炎症分数减少至少2分且没有加重），有88%的患者Ishak纤维化评分存在至少1分的改善。Schiffet al[18]对10例肝硬化（Ishak纤维化评分≥4）患者服用ETV抗病毒治疗随访6年后结果显示所有患者在肝组织学及Ishak纤维化评分都有改善。相较于基线状态，Ishak纤维化评分及Knodell坏死炎症评分平均下降了2.2和7.6。Marcellinetal[19]进行的另一项比较替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil，TDF）和ADV疗效的随机双盲实验，至240周时，有87%的患者具有组织学改善，51%的患者存在肝纤维化的逆转。在用药前，有28%的患者存在肝硬化（Ishak评分为5分或6分），用药后这些肝硬化患者中有74%的患者存在肝硬化逆转的证据（Ishak评分下降至少1）。

上述研究均表明长期抗病毒治疗不管对于进展到肝纤维化还是肝硬化患者均有改善甚至逆转作用，延缓疾病进程，改善肝功能，减少失代偿期肝硬化、肝癌及乙型肝炎相关死亡事件等的发生。

1.5 降低肝脏硬度 有研究表明，在肝纤维化进程中，肝动脉压力与门静脉压力的增高与肝脏硬度密切相关，即随着肝纤维化的进展，肝脏门静脉压力及肝动脉压力增高，导致肝脏硬度增大[20]。因而肝脏硬度可以成为评估肝脏纤维化程度的一项指标，与肝纤维化程度相一致。Osakabe K et al[21]进行了一项研究，纳入81例有超过2次的肝脏硬度（Liver stiffness，LS）评估的患者，52例患者未服用抗病毒药物，29例患者持续服用核苷酸及核苷酸类药物抗病毒治疗，对于接受抗病毒治疗的患者，LS值在预处理、治疗后第1年、第2年和第3年时分别为12.9 kPa、7.5kPa、6.5kPa和4.7kPa，抗病毒治疗前后LS值变化率为-37.5%。对于未接受抗病毒治疗的患者，LS值在预处理、治疗后第1年、第2年和第3年时分别为 6.1 kPa、5.4 kPa，、6.3kPa 和 7.6 kPa，随访前后 LS值变化率为8.7%，因此抗病毒治疗能显著降低肝脏硬度，且随着抗病毒治疗时间的延长，LS降低越多。KuoYH et al[22]进行了一项关于影响CHB患者肝脏硬度变化的因素的研究。包含233例CHB患者，其中132例未进展到肝硬化患者为组1，101例肝硬化患者为组2，两组在年龄、性别、糖尿病病人比例及身体质量指数（bodymass index，BMI）均无统计学上显著差异，两组初始平均肝脏硬度分别为7.9 kPa和16.6 kPa，服用ETV0.5mg/天，两组平均服用ETV治疗时间分别为36.6周和38.8周，ETV治疗后，两组HBVDNA水平均显著下降。在组1，服用ETV疗前后肝脏硬度均值分别为6.5 kPa和5.4 kPa，组2服用ETV治疗前后肝脏硬度平均值分别为12.5 kPa，10.1 kPa，因而服用ETV抗病毒治疗后CHB患者可降低肝脏硬度，初始肝脏硬度越高，抗病毒治疗后肝脏硬度降低越多。SetoWKet al[23]进行的另一项关于影响长期服用核苷酸类药物的CHB患者肝脏硬度的研究，123例重度乙型肝炎肝纤维化患者被纳入该研究中，平均服用核苷酸类药物时间为87.5个月，97.5%的患者HBV DNA阴性，其平均肝脏硬度在随访前后分别为14.6和8.3kPa，29.3%的患者存在肝纤维化逆转，并且BMI≥25 kg/m2、代谢综合征及糖尿病这三个因素影响肝脏硬度降低值，即无这三者影响因素的患者较有这三者影响因素之一的患者肝纤维化逆转率高（43.1%vs 16.9%，P=0.00），因而不仅抗病毒治疗可以减低患者肝脏硬度，而且控制BMI及避免代谢综合征也可降低肝脏硬度。综上研究，抗病毒治疗不仅可以有效降低CHB患者肝脏硬度，且可以降低肝硬化患者肝脏硬度，且对于肝硬化患者抗病毒治疗后LS值降低更明显。

1.6 降低HCC发生风险 有数据显示78%肝癌的发生与CH及慢性丙肝感染有关，我国肝癌病例数占全世界肝癌病例的55%，且我国肝癌患者中约85%与感染乙型肝炎病毒有关，10%与感染丙肝病毒有关，还有一部分与乙型肝炎合并丙肝病毒染相关[24]，虽然乙型肝炎患者临床疾病进程为慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌，但并非只有进展到肝硬化后才会发展为肝癌，有资料显示非肝硬化乙型肝炎感染者HCC年发生率为0.5～1.0%[25]，肝硬化患者HCC年发生率为3%～8%[26]，因而乙型肝炎感染者均有可能进展为肝癌。

Hosaka et al[27]进行了这样一个研究，入组472例ETV0.5mg治疗的CHB患者，平均随访3.2年，回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，比较两组肝癌发生比例。排除基线差别后，队列中样本容量为316例患者，结果显示ETV组肝癌发生率在第2年、第3年、第4年及第5年分别为0.7%、1.2%、2.5%、3.7%，对照组肝癌发生率在第2年、第3年、第4年及第5年分别为4%、7.2%、10%、13.7%。由此可见长期使用ETV抗病毒治疗可以显著降低CHB患者HCC发生风险。YangYet al一项meta分析[28]显示接受干扰素治疗的肝硬化患者较对照组发生肝癌的概率低。对于已进展到肝硬化阶段的患者，干扰素治疗组肝癌平均发生率为11.6%，对照组肝癌平均发生率为21.5%，对于未进展到肝硬化阶段的患者，干扰素治疗组肝癌平均发生率为0.9%，对照组肝癌平均发生率为1.1%。即使是使用拉米夫定（lamivudine，LAM）和ADV这样的非一线核苷酸类药物也有同样效果。对于已进展到肝硬化阶段的患者，核苷酸类治疗组肝癌平均发生率为3.9%，对照组肝癌平均发生率为22.4%，对于未进展到肝硬化阶段的患者，核苷酸类治疗组肝癌平均发生率为1.8%，对照组肝癌平均发生率为8%。虽然核苷酸类药物抗病毒治疗CHB仍有较高的风险发展成为肝癌，但肝癌发生的风险较未经治疗的患者低。

2 乙型肝炎肝硬化的治疗目标更新

近年来各指南对乙型肝炎肝硬化代偿期及失代偿治疗目标并没有太大差异，对于代偿期肝硬化的治疗目标为“延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生”，对于失代偿期肝硬化的治疗目标则为“改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求，改善生活质量和延长生存期”。由于活跃的HBV复制会导致肝功能损害及疾病进展，因而长期持续抑制病毒复制尤为重要。这将大大降低HBV的传染性及致病性，从而减轻肝脏的炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存期。但事实上，由于共价闭合环状DNA（covalently closed circle DNA，cccDNA）持续存在于被感染肝细胞核中，并不断复制释放出新的病毒，抗病毒治疗并不能完全清除HBV病毒，从而导致了乙型肝炎的复发[29]，此外HBV基因会整合至宿主基因中，这将使基因突变的发生几率增高，从而发生肝癌的几率也大大增加[30]。因而对于失代偿期肝硬化甚至已经进展至肝癌的患者来说，抗病毒治疗的目的在于改善生活质量，延长生存期。

3 抗病毒治疗的指征

3.1 代偿期肝硬化 肝硬化代偿期患者因有进展到失代偿期肝硬化、终末期肝病或肝癌的风险，因而早期抗病毒治疗尤为重要。但究竟何时开始抗病毒治疗，各指南建议各有不同。2010中国指南[31]建议对于代偿期肝硬化患者治疗指针为：“不论ALT是否升高，HBeAg阳性者HBV DNA≥10^4拷贝/mL，HBeAg阴性者HBVDNA≥10^3拷贝/mL。对于HBVDNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在知情同意的情况下，亦可开始抗病毒治疗”。2010EASL[32]治疗指针为“只要HBV DNA可测，即使 ALT 正常，需考虑治疗”。2012APASL[33]与 2015AASLD[34]建议的治疗指针均为“HBV DNA＞2000 IU/mL（相当于10^4copies/mL），无论ALT正常或升高”。2015中国指南[35]则建议对持续HBVDNA阳性，存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。从上述近年来各指南对比可见，具体肝硬化代偿期患者抗病毒治疗的指针进行了一定的调整。但都有一个共同点，即决定是否开始抗病毒治疗的唯一因素是HBVDNA水平。从2010年中国指南区分HBeAg状态，2012年EASL指南建议“只要HBV DNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗”，到2015AASLD指南建议“HBV DNA＞2000 IU/mL（相当于104copies/mL），无论ALT正常或升高”，再到2015中国指南建议只要是慢乙型肝炎肝硬化患者均需进行抗病毒治疗的治疗指针，都表明抗病毒治疗的研究已越来越深入、细致，强调了早期、积极抗病毒治疗。对比我国与国外指南可见我国指南更加强调区别治疗，即根据HBeAg不同状态建议不同的治疗指针，相较HBeAg阳性者，对HBeAg阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。对比我国指南的变化，强调了肝硬化患者需要早期抗病毒治疗，无论ALT和HBeAg情况，即放宽了肝硬化抗病毒治疗的适应范围。

3.2 失代偿期肝硬化 对于失代偿期肝硬化患者各个指南推荐相差不大，均强调尽早、终身抗病毒治疗。2010中国指南[31]推荐“对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗”。2012EASL[32]推荐“不管HBV DNA水平的高低都需治疗，推荐终身治疗，等待肝移植”。2012APASL[33]推荐“若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗，推荐终身治疗”。2015AASLD[34]推荐“HBsAg（+）失代偿肝硬化患者要求立即核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植”。在2015中国指南[35]则推荐“对持续HBV DNA阳性，存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗”。对比我国指南与国外指南，我国指南建议无论ALT/AST水平，只要能检测出HBVDNA，均需抗病毒治疗，而国外指南建议只要进展到肝硬化失代偿期，无论HBV DNA水平高低，就应立即开始抗病毒治疗，且提出肝移植的建议，可见国外指南指针较我国更为宽松，更加强调早期抗病毒治疗。对比我国2010年及2015年指南，2015年指南更提倡尽早、积极抗病毒治疗，去除了HBV DNA水平的限制，放宽了抗病毒治疗的适应范围，且强调了长期抗病毒治疗。

4 抗病毒药物的指南推荐

4.1 代偿期肝硬化 2010中国指南[31]推荐“对于代偿期肝硬化患者，因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗；因干扰素有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量”。2012EASL[32]推荐“选择强效且低耐药的单药核苷（酸）类药物，如：TDF 或 ETV（A1）”。2012APASL[33]中指出：治疗伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者选择ETV或TDF（IA）。2015AASLD[34]推荐“选择强效且低耐药的单药核苷（酸）类药物，如：TDF或ETV（A1）。代偿性肝硬化患者虽然可以用干扰素，但核苷（酸）类药物相对安全”。2015中国指南[35]中指出：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或干扰素（A1）。干扰素使用时应十分慎重。

上述各指南均建议对于代偿期肝硬化患者首选ETV或TDF，干扰素虽也可使用，但安全性较差，因而干扰素并非是肝硬化抗病毒治疗的首选用药。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑干扰素疗[35]。

4.2 失代偿期肝硬化 2010中国指南[31]建议“对于失代偿期肝硬化患者应及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药。IFN治疗可导致肝衰竭，因此，对于失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)”。2012EASL[32]推荐“选择 ETV 或 TDF（A1），干扰素禁用于失代偿期患者”。2012APASL[33]推荐“治疗伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者选择ETV或TDF（IA）”。2015AASLD[34]推荐“选择 ETV 或 TDF（A1）”。2015中国指南[35]推荐“选用ETV或TDF，干扰素禁用”。

上述各指南均建议对于失代偿期肝硬化患者选用ETV或TDF，干扰素类抗病毒药物禁止用于失代偿期肝硬化。有研究表明对于Child-Pugh B级或Child-Pugh C级的失代偿患者，干扰素类抗病毒药物不仅没有益处，且仅有极低病毒学和生物化学应答率（在Child-Pugh B级及Child-Pugh C级患者中分别为33%和0%），此外还会引起肝功能恶化甚至肝衰竭、增加细菌感染的风险[36]。因而干扰素类抗病毒药物禁止用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎重使用。

乙型肝炎相关肝硬化的抗病毒治疗不仅能够有效抑制HBV复制，降低肝硬化及肝癌发生率，而且可以改善甚至逆转肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向代偿期的进展，减缓失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期，但相应方案的选择需根据患者年龄、乙型肝炎定量及HBV DNA复制情况、经济条件、健康状况、药物不良反应等综合考虑，选择一项最适宜的方案。目前干扰素和核苷酸类药物为主要抗病毒药物，对于肝硬化患者建议优先选择核苷酸类单药治疗，提倡早期、积极抗病毒，但尚存在疗程长、耐药、不良事件的发生等弊端，联合用药是否能够提高疗效，缩短疗程，减少不良事件及耐药的发生，目前研究中两种核苷酸类药物联用并未明确有上述优势，还需进一步研究。

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