从遗传角度看“不明原因肝病”的临床基因诊断*

李新华，崇雨田

“不明原因肝病”是一个相对的概念，不同的医师有不同的理解，所涉及的内容非常广泛，临床上只要有肝功能异常的疑难病例都可以纳入这个范畴。由于遗传性肝脏相关疾病的发病罕见、临床表现复杂、疾病谱广、个体差异显著、临床认识不足及检验方法的局限性等问题，使之成为临床诊断过程中最常见的难题之一。我们以常见的单基因遗传性肝脏相关疾病为主线，结合临床实践过程中所遇到的问题，从遗传角度来探讨“不明原因肝病”的临床基因诊断。

1 “不明原因肝病”基因诊断的临床思路

作为一名临床医师，无论何种疾病的诊断都应高度重视临床思维的训练及临床特点的总结，在临床上应仔细认真地发现“不明原因肝病”患者临床表现中的“蛛丝马迹”，做到“有的放矢”，进行有针对性的基因检查，为最终疾病的确诊提供依据。为了更加简洁且具有针对性的分析和探讨“不明原因肝病”的临床基因诊断，本文根据肝脏疾病的临床特点[1]，分成以下6大临床类型（或症候群）来跟大家探讨一下遗传性肝病基因诊断的临床要点，以供临床医生参考。

1.1 肝细胞损伤型 肝细胞损伤型是遗传性肝脏疾病最常见也是最复杂的一类，内容涉及肝脏物质代谢的各个方面[1]。主要病因有：①糖代谢异常。以肝肿大、空腹酮症低血糖、血脂及尿酸异常为特点，累及肝脏的糖原累积症（GSD）主要有G6PC基因变异（GSD-Ⅰ）、AGL基因变异（GSD-Ⅲ）、GBE1基因变异 （GSD-Ⅳ）、PYGL基因变异 （GSD-Ⅵ）及PHKA2/PHKB/PHKG2基因变异（GSD-Ⅸ）等；②氨基酸代谢异常。多以神经系统损害为主，少数可出现肝脏表现，如FAH基因变异（酪氨酸血症）；③脂肪酸β氧化障碍[2]。以空腹低酮性低血糖、血游离肉碱及酰基肉碱异常、脂肪肝伴有肌肉损伤为特点，血串联质谱检测（MS/MS）意义重大，常伴高氨血症。SLC22A5基因变异（原发性肉碱缺乏症，PCD），CPT1A基因变异（肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺乏症，CPTⅠ），CPT2基因变异（肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症，CPTⅡ），SLC25A20基因变异（肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症，CACT），ACADS基因变异（短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，SCADD），HADH基因变异（短链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，SCHADD），ACADM基因变异（中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，MCADD），ACADVL基因变异（极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，VLCADD），HADHA基因变异（长链3-羟基辅酶A脱氢酶缺乏症，LCHADD），ETFA/ETFB/ETFDH基因变异（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，MADD）；④遗传性血色病（HH）。以皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病、转铁蛋白饱和度及血清铁蛋白升高、肝铁含量增高为特点。临床常见有4型：HFE基因变异（HH-1），HAMP/HJV基因变异（青少年型血色病，HH-2），TFR2 基因变异（HH-3），SLC40A1 基因变异（HH-4）。我国及东亚人群尚无HFE相关血色病的报道，成人以HH-3及HH-4为主[3]。HH-4为常染色体显性遗传，临床表型多变，铁沉积主要在单核巨噬细胞系统，病理与继发性血色病难鉴别，临床应以重视；⑤铜代谢异常。以铜蓝蛋白下降、24 h尿铜增高、角膜K-F环阳性，肝铜含量增高为特点。ATP7B基因变异（肝豆状核变性，WD）为我国最常见的遗传性肝病，由于肝病型角膜K-F环阳性率在30%以下，铜蓝蛋白受影响的因素又比较多，临床表现多变，容易误诊。注意遗传性肝内胆汁淤积症多有铜负荷过多的临床表现，应注意鉴别[4]；⑥溶酶体贮积病[5]。异常代谢物质在单核巨噬细胞系统堆积，造成骨病、肝脾肿大，特别是脾脏肿大明显，多数伴有神经系统受累的表现。肝病受累的主要有：GBA基因变异（戈谢病Ⅰ型，GD-Ⅰ），SMPD1基因变异（尼曼匹克病B型，NP-B）。人类存在GBA高度同源的假基因，在基因检测的时候容易出现假阳性结果，应高度注意；⑦脂代谢异常。与BMI不相称的血脂异常、脂肪肝、黄色瘤及发作性胰腺炎为特点。主要有APOC3/APOA5/LIP-Ⅰ/RP1基因变异（家族性高甘油三酯血症，FHTG），LPL/APOC2基因变异（家族性高乳糜微粒血症，FCS），LAPA基因变异（溶酶体酸性酯酶缺乏症，GESD）[6]；⑧先天性无铜蓝蛋白血症。CP基因变异所致的常染色体隐性遗传病，临床表现为糖尿病、视网膜退行性变及进行性神经系统损伤，实验室指标以低铜蓝蛋白、铁负荷过多（血色病）而铜代谢正常为特点，注意与WD相鉴别[7]；⑨纤维蛋白原贮积症。FGG基因变异所致的常染色体显性遗传病，以与肝脏合成能力不相称的低纤维蛋白原及凝血功能异常、肝细胞内包涵体的形成为特点[8]。

1.2 高胆红素血症型 肝细胞损伤及胆汁淤积的指标无明显异常，而总胆红素升高多＞2倍正常上限。高直接胆红素血症的异常主要有两个方面的原因：胆红素的产生过多和胆红素的清除减少。（1）红细胞破坏或血红蛋白异常导致胆红素的产生过多，引起高间接胆红素血症。主要见于遗传性溶血性疾病，临床以贫血、网织红细胞比例高、脾肿大、高间接胆红素血症及溶血时多见LDH明显升高为特点，因此血常规、网织红细胞、血涂片及肝胆脾彩超检查具有重要提示意义。常见病因有：①红细胞膜疾病，ANK1/SLC4A1/SPTA1/SPTB/EPB42基因变异（遗传性球形/椭圆形/棘型红细胞增多症）[9]；②红细胞酶疾病，G6PD基因缺陷（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）、PK基因缺陷 (丙酮酸激酶缺乏症)、HK基因缺陷（己糖激酶缺乏症）等；③珠蛋白合成异常，HBA1/HBA2/HBB/HBD基因变异（地中海贫血/血红蛋白病）[10]。这里需要注意，遗传性球形红细胞增多症，贫血可以不明显甚至正常，而总胆红素升高可以超过10倍ULN。（2）肝脏胆红素清除不足[11]，可出现以下两种情况。①高间接胆红素血症。SLCO1B1和SLCO1B3基因突变导致间接胆红素的摄取及肝内储存障碍；UGT1A1基因突变（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征）导致肝内直接胆红素的合成障碍。②高直接胆红素血症。ABCC2基因突变（Dubin-Johnson综合征）导致胆红素的排泄异常；SLCO1B1和SLCO1B3基因突变（Rotor综合征）导致结合胆红素的再摄取障碍。这些疾病无溶血性贫血的特征性表现，可出现肝脏有机阴离子排泄障碍，如Dubin-Johnson综合征出现的“黑肝”及Rotor综合征引起吲哚菁绿清除率明显下降。

1.3 胆汁淤积型 临床以GGT＞3ULN、ALP＞1.5ULN为胆汁淤积的诊断标准，“不明原因肝病”患者首先应排除肝外梗阻、常见药物及自身免疫性肝内胆汁淤积症（PBC、PSC、IgG4相关性胆管炎）等[12]。由于遗传性肝病的特殊性，可以出现GGT正常的肝内胆汁淤积，其诊断多需要结合临床及生化指标来综合判断，更看重总胆汁酸（TBA）、直接胆红素（DB）及血尿胆汁酸质谱结果的异常。临床表现多有皮肤瘙痒、高TBA、高直接胆红素、GGT及ALP升高。根据TBA及GGT的情况大致分为以下3种类型[12，13]：①GGT正常、TBA升高型。多见于进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）和良性复发性肝内胆汁淤积症（BRIC）。ATP8B1基因变异（PFIC/BRIC 1型），ABCB11基因变异（PFIC/BRIC 2型），TJP2基因变异（PFIC 4型），FXR基因变异（PFIC 5型），MYO5B基因变异（PFIC 6型），VPS33B基因变异（关节弯曲-肾功能障碍-胆汁淤积综合征，ARC综合征）等。②GGT正常、TBA正常或偏低型。多见于先天性胆汁酸合成缺陷症（CBAS），除了胆汁淤积外，多有脂溶性维生素缺乏的表现。HSD3B7基因变异（CBAS-1），AKR1D1基因变异（CBAS-2），CYP7B1基因变异（CBAS-3），AMACR 基因变异（CBAS-4），SLC27A5基因变异（胆汁酸辅酶A连接酶缺陷），CH25H基因变异（胆固醇25-羟化酶缺陷症）等。③GGT及ALP均增高型。ABCB4基因变异（PFIC 3型），JAG1/NOTCH2基因变异（Alagille综合征）；HNF1B基因变异（肾囊肿-糖尿病综合征，RCAD）[14]，SERPINA1基因变异（α-抗胰蛋白酶缺乏症AAT），CFTR 基因变异（囊性纤维化，CF），CCBE1基因变异（淋巴水肿-胆汁淤积综合征，Aagenaes综合征）[14，15]。

1.4 门脉高压型 肝细胞损伤不明显，反应肝脏的合成功能的指标如白蛋白、凝血功能及胆固醇等无下降，肝脏储备功能（吲哚菁绿排泄试验）正常，然而门静脉高压及其并发症的表现突出。①囊性纤维性肝肾疾病[16]。多数有GGT及ALP的升高、肝胆管异常、肾脏损伤及肾囊肿。常见病因有：PKHD1基因缺陷（先天性肝纤维化），PKD1/PKD2基因变异（常染色体多囊肾病），PRKCSH基因变异（多囊肝病）。②特发性门脉高压。DGUOK基因变异（特发性非硬化性门脉高压，NCPH）[17]。③动静脉畸形。ENG/ACV RL1/SMAD4基因变异（遗传性毛细血管扩张症）[18]，常染色体显性遗传，以复发性鼻衄、皮肤黏膜毛细血管扩张、肺肝动静脉畸形为特点，肝脏动静脉血管造影可以明确。④先天性血栓性疾病[19]。先天性抗凝物质的缺陷及促凝物质的增强，导致血液的高凝状态而出现布加综合征及门静脉血栓性疾病。常见有JAK2基因V617F变异，F5基因变异（Ⅴ因子缺乏症），PROS1基因变异（蛋白S缺陷症），PROC基因变异（蛋白C缺陷症），MTHFR基因C677T变异等。1.5高氨血症型 一般血氨升高在2倍正常值以上，出现与肝脏功能不相称的肝性脑病表现，血MS/MS检测及尿液气相色谱/质谱检测（GC/MS）具有重要的诊断价值[20]。主要有：①尿素循环障碍性疾病。以慢性神经损伤、低尿素（BUN）及高血氨、高蛋白饮食诱发性肝性脑病为特点。主要有OTC基因变异（鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，OTCD），CPS1基因变异（氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症，CPS1D），ASS1基因变异（瓜氨酸血症 1型，CTLN1），SLC25A13基因变异（希特林缺乏症，CTLN2），ASL基因变异（精氨酰琥珀酸尿症，ASA），ARG1基因变异（精氨酸血症），ORNT1基因变异（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症，HHHS）。②有机酸代谢。特点是低血糖、酮症酸中毒及神经系统病变、可有特殊气味，血尿液气相质谱分析具有诊断价值。常见疾病有，MUT基因变异（甲基丙二酸血症，MMA），IVD基因变异（异戊酸血症 ，IVA），PCCA/PCCB基因变异（丙酸血症），MCCC1/MCCC2基因变异（3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症）等。③碳水化合物代谢病。多有低血糖、代谢性酸中毒表现。GLUD1基因变异（高胰岛素-高氨血症综合征，GDH-HH），常染色体显性遗传病，80%为新发突变；PC基因缺陷（丙酮酸羧化酶缺陷症）。

1.6 混合型 混合型也就是上述5型混合出现，主要有：①肝细胞损伤型的遗传性肝病多可合并胆汁淤积。②高间接胆红素合并胆汁淤积。卟啉代谢障碍可导致血红素合成障碍而出现贫血，光过敏性皮炎是特征性表现。伴肝损的类型有FECH基因变异（红细胞性原卟啉病，EPP）、UROD基因变异（迟发型皮肤型卟啉病），HMBS基因变异（急性间歇性卟啉病)。③高氨血症型合并胆汁淤积型。SLC25A13基因缺陷（希特林缺乏症），主要有3种临床表型，即新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）、生长发育落后和血脂异常（FTTDCD）、成人发作性瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）。然而，临床表现复杂，缺乏特异性，个体差异显著。④高氨血症合并肝细胞损伤型。尿素循环障碍多数可以出现肝细胞损伤，而以ASL基因变异（精氨酰琥珀酸尿症）、ASS1基因变异（瓜氨酸血症I型）、SLC25A15基因变异（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症，HHHS）多见。脂肪酸β氧化障碍相关疾病亦多见高氨血症。MUT基因变异（甲基丙二酸血症）亦可见肝细胞损伤。⑤遗传性溶血性疾病可合并继发性血色病，我国以地中海贫血继发血色病最为常见。

2 如何正确的解读基因诊断报告

随着基因检测技术水平的提高及检测费用的下降，临床基因诊断越来越普及，各地医院均可通过专门的基因检测公司进行检测。由于遗传学基础研究与疾病表型研究及临床医师的认识脱节，导致了临床基因检测结果的判读成为问题。因此，如何正确的判读基因检测的结果，有效地诊断遗传代谢疾病已经成为我们肝病科医生亟需面对的临床问题。

2.1 熟悉遗传学上的常见概念 常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、性染色体连锁遗传、错义突变、同义突变、无义突变、框移突变、剪接突变、调控序列突变、功能缺失（loss-of-function）和功能获得（gain-of-function）突变等，并熟悉遗传家系作图及遗传连锁分析等。只有熟悉这些概念，才有利于我们解释基因变异的意义并向患者及家属提供正确的遗传咨询。对于任何“不明原因肝病”的患者，均应详细地询问患者的家族史，家族史对遗传性疾病有提示作用，但是绝大部分隐性遗传病没有家族史可询，因此阴性家族史不能作为临床上排除遗传性疾病的依据。基因突变的形式虽然不一定与临床表型的轻重直接相关，但是一些严重的基因突变形式如无义突变、插入/缺失导致的框移突变等均可导致相应蛋白的缺失，引起严重的功能下降，一般情况下均是致病基因突变。而同义突变一般不导致氨基酸序列的变化，往往属于人群多态性位点，不参与致病。另外，基因突变的形式亦决定着遗传学上的治疗方式[21，22]。遗传学家系作图也可以帮助我们判断突变的来源，并协助诊断隐性遗传性疾病。

2.2 熟悉遗传性肝脏疾病分析 常用的几个数据库在获得基因检测结果后，就需要我们进一步解读该基因变异是否具有临床意义。这就需要我们掌握一些常用的数据来帮助我们判断基因变异的临床意义。常用的数据库有：人类基因突变数据库（HGMD）：http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php；人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/；单核苷酸基因多态性数据库（dbSNP）：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/；人类变异与临床表型数据 库（ClinVar）：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/；肝豆状核变性数据库（WDMD）：http://www.wilsondi sease.med.ualberta.ca/index.asp；囊性纤维化病（CF）：http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app；卟啉病：http://porphyria.eu/；Gilbert综合征：https://www.pharmacog enomics.pha.ulaval.ca/ugt-alleles-nomenclature/等。这些数据库收录了临床上已经研究报道的大量变异资料并提供了相关研究论文链接，可以帮助我们了解基因的功能、基因变异在人群中的出现频率、基因变异对蛋白功能的影响及致病情况等信息，可有效地帮助我们判断基因变异的临床意义。

2.3 掌握几个常用的生物信息学基因变异分析软件 在我们基因检测的过程中，经常会发现一些我们不熟悉或完全不认识的基因变异，这就需要我们利用一些常用的生物信息学软件来帮助我们分析基因变异的临床价值[23]。常用基因变异的注释工具有 ：VAAST：http://www.yandell-lab.org，ANNOVAR：http://annovar.openbioinformatics.org/en/latest/，Seattle Seq：http://snp.gs.washington.edu/SeattleSeqAnnotation 150/，VEP：http://www.ensembl.org/index.html等。常用的基因变异功能预测分析在线共享软件有：PolyPhen-2：http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/，GV S：http://gvs.gs.washington.edu/GVS150/，SIFT：http://sift.bii.a-star.edu.sg/；MutationTaster：http://www.mutationtaster.org，FATHMM：http://fathmm.biocompute.org.uk./等。这些软件各有优劣势，可以参考分析，但是突变最终的临床意义仍需要进一步分子遗传学方面的实验研究或更大规模的临床研究数据支持。

2.4 临床表型符合遗传分子发病机制的原则 熟悉你所要诊断的遗传性疾病，该基因突变是否可以解释病人的临床表现？这是个例？还是该病常见的临床表现？如果临床表型与检测到的基因功能完全不相干时，切忌硬套基因检测结果！在肝豆状核变性ATP7B基因变异分析时，我国最常见的基因突变位点在8、12、13、16外显子区，最常见突变为R778L及P992L[24]。一旦检测到这些变异，临床意义自然非常明确。然而，我国大部分遗传性肝病基因突变谱并不明确，很多基因变异属于新变异，其意义不明，这就需要我们临床医师及遗传学家共同努力来解释这些新发现突变的分子致病机制及临床意义。

2.5 遇到基因检测结果与临床表型解释矛盾的时候，及时请教专业领域研究的专家 由于基因检测存在地域及人种的差异，不同基因突变的常见变异截然不同，基因型与临床表型的关系错综复杂，加上我们尚有大量未认识的致病基因，一个临床医师或遗传学家很难对所有遗传性疾病均有深入的了解，理解上存在偏差在所难免。因此，建议碰到问题时，及时与本疾病有较为深入研究的专家进行沟通，才能获得比较专业的解读。

3 临床基因诊断过程中存在的问题

随着高通量测序技术的发展，近年来我们认识了许多以前不曾明确的遗传性肝病，临床基因诊断水平也有了极大的提高。然而，遗传因素并不是决定临床表型的唯一决定因素，环境及后天因素亦起着非常重要的作用，再加上我们的临床认识亦是一个逐步提高的过程，切记基因检测不是万能的，不要用临床表型硬套基因突变结果。下面就我院在基因诊断过程中，出现的常见问题与大家一起探讨。

3.1 常见分子检测手段在技术上存在盲区 目前，常见的基因检测手段如基因外显子PCR扩增测序、多基因检测Panel和全外显子组测序等方法，由于技术设计及成本控制的原因，多数基因检测公司常规忽略启动子区及内含子区的变异。Gilbert综合征为常染色体隐形遗传病。然而，临床上很多医生将Gilbert综合征误认为是常染色体显性遗传病。其部分原因是 UGT1A1基因启动子区 -3279（T＞G）（UGT1A1*60）、-3156（G＞A）（UGT1A1*93）（PBREM苯巴比妥反应原件）及 A（TA）6TAA to A（TA）7TAA（UGT1A1*28）（rs34983651）的变异[25]在人群中出现频率非常高有关，其中UGT1A1*28在东亚人群中携带率高达12.9%。基因检测公司特别是目前常用Panel或exon测序基本上忽略了启动子区的变异，PCR sanger测序也基本上只覆盖了UGT1A1*28变异，就导致了临床检测结果中经常只能检测到杂合突变或没有发现突变，从而误诊临床表现典型的Gilbert综合征。希特林病的诊断也有这个问题，如SLC25A13基因内含子区IVS16ins3kb、IVS4ins6kb可导致外显子缺失及框移突变而致病，而常规检测并不能覆盖这种大片段插入或者复杂重排的变异，从而导致误诊[26]。

3.2 基因检测分析的流程存在误区 在基因分析过程中会常规过滤掉人群中常见的多态性位点（SNP），因而常常会漏掉许多功能性SNP。如ABCB11基因V444A（rs2287622）基因多态性变异，研究表明该位点变异导致BSEP蛋白功能下降，参与妊娠肝内胆汁淤积的致病[27]。因此，在分析家族进行性/良性复发性肝内胆汁淤积症Ⅱ型ABCB11基因检测结果时，就应该注意V444A变异了。

3.3 复合杂合突变的意义 这个问题原本很简单，不用解释，可是有些临床医师对基本的遗传知识并不了解。所以，在这里提出来向大家解释一下。临床工作中经常有人问到这样一个问题，ATP7B基因检测到2个杂合突变，这个能确定为WD吗？答案是肯定的。人类染色体为二倍体，常染色体隐性遗传病在2个等位基因上均出现变异时才会致病。纯合突变就是2个等位基因的同一位点出现变异，而复合杂合突变是2个等位基因均存在致病突变，但是突变的位置并不一致，因此在检测的过程中会出现2个杂合突变，也就是复合杂合突变。由于我国禁止近亲结婚，临床出现纯合突变的情况已经非常罕见，大部分病人表现为复合杂合突变，基本上跟纯合突变的意义是一样的。但是，检测到2个变异不一定就是复合杂合变异。一般情况下，2个杂合突变会分布在不同的等位基因上。然而，在特殊情况下2个杂合突变可以出现在同一等位基因上，而另一等位基因完全正常，这就需要我们利用遗传家系作图分析来确定。如果确实在同一等位基因上，那么这2个基因突变就不能从遗传学上解释隐性遗传病的发生了。

3.4 临床基因检测的许多变异具体的致病意义尚不明确 随着基因检测的可及性大大加强，在我们的临床实践过程中检测到了大量的新发现变异或多态性位点，由于对应的分子遗传致病机制研究并没能跟上临床的需求，这些变异到底会不会导致临床表型的出现仍无定论，仅依据生物信息学软件的预约，仍然是不够的。因此，建议在解释这类病人临床表型时要谨慎！

3.5 常染色体隐性遗传病杂合突变出现临床表型的问题 理论上，常染色体隐性遗传病仅检测到杂合突变是不会导致临床表型的，但是临床上还是经常碰到这个问题，临床基因漏检是主要原因。如红细胞性原卟啉病（EPP），临床表型复杂，在以往的研究中很多临床专家将该病误认为显性遗传病，然而又发现家族中携带同一杂合变异的成员，有的出现临床表现而有些又不出现临床表型，这是为什么呢？随着进一步的研究发现，理论上FECH基因突变导致亚铁螯合酶活性下降至小于35%时才出现临床症状。那么，杂合突变不应导致临床表型，然而我国汉族人群中FECH基因约有41.35%的人存在IVS3-48c多态性（rs2272783），该多态性可导致一个异常的63bp碱基插入的剪接突变，该多态性结合其他杂合突变最终导致临床表型的出现。因此，在分析我国FECH基因突变外显子变异的同时，亦要格外注意rs2272783多态性位点的情况，以合理解释EPP的临床表现。除漏检的因素之外，我们尚需要考虑到等位基因表达不平衡及存在其他未知致病基因的可能。

3.6 国外常见遗传性肝病的诊疗指南在我国存在一些不适用性 遗传性疾病存在种族差异，很多国外常见的高频遗传基因突变，在我们汉族人群中很少出现或根本不存在。遗传性血色病、α-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维病为欧美最常见的成人遗传性肝病病因。但是，这些疾病在我国非常罕见，出现肝脏表现的就更加罕见了。遗传性血色病欧美诊疗指南或诊断流程非常强调HFE基因的检测，然而我国包括日韩等国均无HFE相关血色病的报道，我国血色病多数为地中海贫血所致的继发性血色病，成人遗传性血色病仅有3型及4型血色病的报道。所以，我们在诊断成人遗传性血色病时，最重要是排除溶血性疾病，再进行遗传家系图分析，针对性地进行SLC40A1及TFR2基因检测才能更高效地明确诊断。

3.7 新发变异（de novo mutation） 新发变异可能发生在精子或卵子等生殖细胞系或受精卵早期分裂中的基因变异，这些变异不存在于他们的父母双亲当中，仅在患者中出现，可以遗传给患者后代。因此，de novo变异不能用常规的遗传家系图来解释。JAG1基因变异 (Alagille综合征)中60%为de novo变异，GLUD1基因变异（GDH-HH）80%为de novo变异，需要我们在常规临床基因检测及遗传咨询中高度重视。

我们对遗传性肝脏相关疾病的认识仍然在路上，有太多问题没有解决，很多病种还有待进一步研究，我们对它们了解甚少。因此，在临床基因诊断的过程中，我们不能因为基因检测“没有发现问题”就轻而易举地否认了遗传代谢性疾病，也不要因为检测到某一变异，又武断地将病人钉上遗传性疾病的帽子，冒然治疗，给病人的心理及身体带来伤害。在遗传性肝脏相关疾病的诊断上，需要我们肝病科临床医生及遗传学专家共同努力，探索同一基因突变不同临床表型、同一临床表型不同致病基因的分子致病机制，不断的丰富我们的认识，才能更加精准地诊断每一例遗传性肝脏相关疾病患者，才能做到对病人和自己负责。

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