不明原因胆汁淤积诊断思路

熊清芳，杨永峰

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）排泄异常引起的肝脏病变[1，2]。可无症状，或伴有疲劳、瘙痒、右上腹部不适、黄疸等。持续胆汁淤积超过6个月称为慢性胆汁淤积，可分为原发性和继发性胆汁淤积或继发性硬化性胆管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）[3]。引起胆汁淤积的病因复杂且少（罕）见，而临床表现、诊断标准各异，妨碍了临床医生对疾病的认识。本文对不明原因胆汁淤积的临床诊断思路和流程进行了归纳和总结，以便帮助临床医生能对该类疾病作出早期、准确的诊断，从而施以有效的治疗。

1 胆汁淤积性肝病的病变部位分类

根据病变部位的不同，可分为肝内和肝外病变（如胆石症、恶性肿瘤、胆总管狭窄、胰腺癌、胆管腺癌等），以及同时累及肝内和肝外的病变，如原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。

肝细胞、毛细胆管损伤[4]：见于进行性家族性胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、妊娠期肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、钠牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷病、败血症、低磷脂胆汁淤积综合征、药物导致的胆汁淤积和胆管消失综合征。小叶间和/或大的胆管损伤[4]：原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis，PBC）、PSC、IgG4相关性胆管炎、AIDS、Alagille 综合征、胆管缺少综合征、囊性纤维化、胆道闭锁等。

2 胆汁淤积性肝病的病因分类

继发性，如病毒性肝炎、药物或胃肠外营养、败血症、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎）、与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎。免疫性，如PBC、PSC、PBC和PSC合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的重叠综合症、IgG4相关性胆管炎、移植物抗宿主病。浸润性，如造血系统疾病、转移癌、淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和其它肉芽肿病、贮积性疾病、副瘤综合征（霍奇金病、肾癌）、结节再生性增生。遗传代谢性，Wilson病、血色病、卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、PFIC、BRIC、ICP、囊性纤维相关肝病（先天性肝纤维化、Caroli’s病等）[5]和Dubin-Johnson综合征、胆固醇和糖代谢障碍，以及其它罕见病：Alagille综合征、Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholesta sis caused by Citrin deficiency，NICCD）、各种胆汁酸合成缺陷病及线粒体肝病、胆道闭锁、低磷脂胆汁淤积综合征。

3 不明原因胆汁淤积性肝病的诊断流程

3.1 首先明确是否有胆汁淤积 2009年欧洲肝病学会颁布的《胆汁淤积性肝病临床实践诊疗指南》以及我国 2015年诊治共识建议以碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超过1.5倍ULN且谷胺酰转肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）超过3倍ULN界值来诊断胆汁淤积性肝病。但疾病早期常仅表现为血清 ALP和 GGT水平升高，病情进展后可出现高直接胆红素血症，加之ALP可以有不同的来源(如肝、肠、骨骼、胎盘等)以及一些特殊胆汁淤积性肝病（如PFIC 1和2型及BRIC），血清GGT可不增高，2017年EASL临床指南定义胆汁淤积为血清ALP和 GGT升高和/或直接胆红素升高[2]，排除病毒肝炎引起的胆汁淤积，称之为不明原因的胆汁淤积。

3.2 询问病史、既往史、个人史、家族史、药物治疗史和酒精摄入等情况 详细询问疾病的发生、发展以及诊治经过、既往史、个人史、旅游和家族史、职业、感染史（EB、CMV、HIV、细菌、真菌、结核等）、用药史（包括保健品）和饮酒史可为诊断胆汁淤积性肝病提供关键的线索[1]。

研究表明PBC常伴有自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征或系统性硬化症等。而PSC则常伴有炎症性肠病[5]。SSC常由胆管手术、缺血、结石、严重多发伤等引起，而IgG4胆管炎可能与长期接触油漆、柴油和其他石油产品或工业气体有关[5]。约30%药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）呈胆汁淤积型[6]。常见的有阿莫西林/克拉维酸和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、合成代谢类固醇或咪唑硫嘌呤等[7，8]。询问仍在用和发病前5～90天的用药史（包括处方药、中草药、辅助性化合物等）。根据Roussel Uclaf因果关系评价方法评估胆汁淤积的风险（RUCAM评分＞8为极可能，≤0：可排除），确诊或排除DILI[9]。同族有类似疾病史者，则要排除遗传代谢性疾病的可能。年龄、性别不同，胆汁淤积性疾病稍有差别，如婴儿以胆道闭锁为主（30%），尚无儿童PBC发病的报道。PBC和PSC则以女性常见[2]。

3.3 体格检查 详细的体格检查能为诊断提供重要的线索。体格检查应包括特殊面容（NICCD、Alagille、Zelleger综合征都有其特殊的面容，当临床出现其特殊面容及胆汁淤积的特点时，应考虑这类遗传代谢性疾病的可能）、黄疸的程度、皮肤黏膜有无出血点及瘀斑、皮疹或抓痕、皮损情况（卟啉病可见暴露阳光的皮肤出现大疱皮损和硬皮样变）。了解有无心脏杂音、肝脏大小和质地、脾脏大小、有无腹水等、粪便的颜色（白陶土样）。另外，Alagille综合征可有角膜后胚胎环，而50%Wilson病有K-F环[10]。

3.4 腹部超声、CT和磁共振等影像学检查 腹部超声检查是排除肝内外胆管梗阻或扩张的首选影像学检查，有方便、无创性和相对便宜的特点，但由于B超医生的经验水平不同，可能会遗漏一些细小的胆管异常。对于未能解释的胆汁淤积患者可进行磁共振胰胆管成像（MRCP），对肝内和（或）肝外胆管狭窄和扩张是一种安全、精准的检查方法[1，2]。内镜超声（EUS）检查胆管结石和病变引起的肝外梗阻，特别是远端胆管，与MRCP精准度相似。而预测需要治疗的肝外胆道梗阻，内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）是金标准，因其有较高的并发症（胰腺炎、出血、胆管炎），甚至死亡，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应首选MRCP或EUS。有些疾病有其特殊的影像学表现，如Caroli病呈肝内胆管囊状扩张，而PSC呈肝内胆管串珠样改变[11]。

3.5 实验室检查 完善相关化验，包括血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、血气分析，EBV DNA、CMV DNA、甲状腺功能、自身抗体、免疫球蛋白。异常的结果可能提示或者明确某些疾病，如病毒学指标阳性，可以确诊相关病毒感染引起的胆汁淤积。血清AMA（AMA-M2）和 /或抗核抗体（ANA）或抗 SP100/抗GP210）阳性，伴有ALP和GGT异常升高和/或肝组织病理学改变，可诊断PBC[12]。血清IgM升高是PBC的另一个实验室特征。血清IgG4≥135 mg/dl可作为IgG4相关疾病的血清学诊断标准之一[13]。胆汁酸升高同时有低蛋白血症、低血糖、血氨升高、凝血机制障碍者，应考虑为 NICCD。高度怀疑遗传代谢性疾病时，可进行铜蓝蛋白、24 h尿铜、血清铜、甚至肝铜等检测。转铁蛋白饱和度（%）、血清铁和铁蛋白、血清α1抗胰蛋白酶、尿胆色素原等检测结果，可帮助确定或排除血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏症、卟啉病。

3.6 肝活检 以上结果仍不能明确肝内胆汁淤积的原因时，则应行肝活检术。活检组织应包含至少11个汇管区才能保证诊断的有效性。活检结果可分为[2]：胆管疾病包括慢性非化脓性胆管炎（PBC、PSC、AIH、药物性肝损伤性胆管炎、结节病、ABCB4缺乏）；纤维闭塞性胆管炎（PSC、SSC、IgG4相关胆管炎、结节病、ABCB4缺乏）；其它（淋巴瘤、系统性肥大细胞增生症、中性粒细胞/嗜酸性粒细胞胆管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症）；胆管发育异常（先天性肝纤维化、Caroli’s病）。不累及胆管的疾病，如各种存储性、浸润性或炎性肝脏疾病、肝肉芽肿病、结节性再生性增生、紫癜、肝窦扩张和不同原因的肝硬化。仅有轻微组织学异常的疾病，如BRIC、雌激素或合成代谢类固醇的治疗、败血症、完全静脉营养或副癌现象等。

3.7 基因检测 随着遗传代谢性疾病筛查及基因诊

断技术的发展，遗传代谢性疾病所致的胆汁淤积症已成为国内外肝病研究的热点，并取得不少进步。有经验的临床医生可根据家族史、临床特点、检验结果和（或）影像学、肝脏病理学特征，确定最可能的基因突变。转录基因ATP8B1 ABCB11和ABCB4突变是目前研究最多的单基因突变，可在儿童早期、青春期或成年期出现各种疾病，如PFIC1-3、BRIC、持续性肝细胞分泌失败（PHSF）、ICP或低磷脂胆汁淤积症。当高度怀疑罕见的胆汁淤积综合征如 Alagille 综合征（Jagged、Notch2）、PFIC4（TJP2）或者MYO5B（Villin）或FXR突变时，则应由专业化的检测中心检测。当无法锁定单个可疑基因时，可选择基因芯片技术和（或）新一代测序技术同时检测多个基因，必要时可以选择全外显子组测序和（或）全基因组测序等技术寻找其它的致病基因[14]。

总之，随着对胆汁淤积认识的提高和技术领域的高速发展，诊治方面已取得了很大的进步。仍有许多不能明确诊断的情况，究其原因，一方面是国内临床医生对疾病的认识仍有限，不能合理地运用现有的检查手段分析和解决问题，另一方面也可能仍有一些疾病需要进一步去发现。临床医师需加强学习，积累临床经验，提高确诊率。

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