血清降钙素原指导感染性黄疸早产儿抗菌药物选择的临床研究*

梁菊芳，肖 毅，杨永玲

(广东省深圳市宝安第二人民医院集团总医院 518104)

病理性黄疸是新生儿最常见的疾病之一，早产儿尤其是极低出生体质量儿血脑屏障发育不成熟，胆红素易进入脑组织，尤其在感染、酸中毒、缺氧等病理情况下，可使未成熟的血脑屏障开放，大量胆红素与神经细胞膜上的极性基团结合，易发生胆红素核黄疸，最终导致神经损害以及功能残疾[1-2]。 新生儿病理性黄疸的病因较为复杂，其中感染性黄疸所占的比例相当高，但是由于受到感染的新生儿免疫力低下，通常并不出现发热、白细胞升高、反应差等感染特异症状，给临床早期诊疗带来一定的困难[3]。由于感染性黄疸患儿的感染病原学检测耗时较长，无法在早期获得感染的证据，也无法指导药物选择，因此，抗菌药物的选择仍以经验性治疗为主，容易造成抗菌药物的滥用。降钙素原(PCT)由于其产生较早，且能区分细菌性和病毒性感染，在早期感染的评估、病原体的鉴别、预后判断等方面具有显著的作用，是一项新型细菌性感染诊断指标[4-5]。但目前国内外关于PCT与早产儿感染性黄疸关系的研究尚不多，PCT用于指导早产儿感染性黄疸抗菌药物治疗的报道更少，PCT是否可用于早产儿感染性黄疸的监测和指导治疗是一项有待研究的热点课题。本研究拟通过探讨血清PCT在早产儿感染性黄疸抗菌药物选择中的指导作用，以期为早产儿感染性黄疸的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年5月至2016年5月本院儿科收治的感染性黄疸早产儿136例为研究对象。纳入标准：(1)临床第一诊断符合感染性黄疸的诊断标准[6]；(2)早产儿(胎龄为28～36+6周)。排除标准：(1)合并消化道畸形等先天性疾病者；(2)合并免疫性疾病；(3)合并心、肝、肾等脏器功能障碍；(4)生命体征不稳定的重症感染性黄疸患儿。根据是否应用PCT指导使用抗菌药物分为观察组和对照组，每组68例，两组早产儿的一般资料比较差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性，见表1。所有入选患儿家属均签署知情同意书，且研究经本院伦理委员会讨论通过。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2方法

1.2.1PCT检测 所有患儿在入院24 h内行血常规、超敏C反应蛋白等常规感染性指标检测，观察组同时抽取外周静脉血4 mL进行PCT检测。PCT水平检测采用半定量免疫色谱检测法进行测定，试剂盒由光景生物科技有限公司提供，严格按操作说明书操作，PCT检测范围为0.05～200.0 ng/mL，正常参考值为<0.5 ng/mL。

1.2.2治疗方法 两组患儿均给予相同的基础治疗措施，包括口服茵栀黄颗粒，蓝光照射退黄治疗以及对症支持治疗。观察组：根据PCT相关临床试验[7-8]的研究结果指导抗菌药物的使用。当PCT≥0.50 ng/mL时给予抗菌药物；0.26～<0.5 ng/mL时根据患儿的症状及体征适当给予抗菌药物；0.10～<0.26 ng/mL时一般不给予抗菌药物，除非症状及体征强烈支持；PCT<0.10 ng/mL不给予抗菌药物。停用抗菌药物指导原则：(1)患儿临床状态稳定且血清学PCT<0.26 ng/mL；(2)基线PCT值>10.00 ng/mL的患儿，当其治疗后PCT下降至基线值的90%即可停用。对照组：根据临床经验结合血常规、CRP以及病原学检测结果，经验性给予抗菌药物治疗[6]，对合并有败血症的患儿给予2周或更长疗程的抗菌药物治疗，对于无合并症的患儿抗菌药物的疗程为7～10 d，病毒性感染患儿不予以抗菌药物，以对症、支持治疗为主。

1.3观察指标

1.3.1抗菌药物及不良反应 记录两组患儿抗菌药物使用情况、抗菌药物使用时间，不良反应发生情况。

1.3.2胆红素值 测量两组患儿治疗后第1天、第3天及第7天的经皮测胆红素值，经皮测胆红素值采用经皮胆红素仪进行测定，连续测定3次，取其平均值。同时记录两组患儿胆红素恢复正常所需要的时间。

1.3.3疗效判断 疗程结束后，按照感染性黄疸疗效评估标准评定临床疗效，其中疗效分为治愈、显效、有效和无效4个等级。治愈：临床症状消失，皮肤表面黄疸完全消退，小便颜色恢复正常，血清内总胆红素<90 μmol/L；显效：临床症状基本消失，皮肤表面黄疸大部分消退，血清内胆红素在100～120 μmol/L；有效：临床症状有所缓解，皮肤表面黄疸有所减轻，血清内胆红素较治疗前有所下降但未达到上述标准；无效：临床症状未缓解，皮肤黄疸未消退甚至加重或血清胆红素进行性升高。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组抗菌药物使用情况及疗效比较 观察组患儿抗菌药物使用率、抗菌药物使用时间、两种抗菌药物联合率以及黄疸消退时间均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组在治疗的总有效率上差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2两组患儿不同时间点胆红素水平比较 两组患儿在治疗前的胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患儿在治疗后第1天、第3天的胆红素水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患儿在治疗后第7天的胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组患儿抗菌药物使用及疗效情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05

表3 两组患儿不同时间点胆红素水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨 论

PCT是降钙素的一种前体，由甲状腺、肺、胰腺组织中的C细胞等神经内分泌细胞在受到细菌毒素及炎性因子的刺激下大量分泌的一种蛋白。但是在受到病毒等非细菌性感染的作用下PCT的分泌常常保持一种较低水平[9-10]。受到细菌性感染刺激下的PCT分泌在10 h内即能检测到，24 h内达到峰值，其半衰期长达20～24 h，水平甚至高达基础值的10 000倍以上，因此PCT水平测定对细菌性感染和非细菌性感染的鉴别有重要的作用。新生儿在出生后的1 d内血清PCT水平可出现一个生理性的高峰，峰值在出生后18～30 h，48 h后大多恢复正常。

本研究中两组患儿一般资料比较差异并无统计学意义(P>0.05)，但是通过不同的抗菌药物指导策略，观察组患儿在抗菌药物使用率、抗菌药物使用时间以及联合用药率上均明显低于对照组，且观察组患儿在黄疸消退时间，治疗后第1天和第3天的胆红素水平均明显优于对照组。但是两组患儿在治疗的总有效率上并无明显差异，提示在初始治疗感染性黄疸的早产儿时，PCT的检测有助于早期细菌性感染的筛选和甄别，同时也可作为抗菌药物使用和停止的参考，从而安全、有效地降低抗菌药物的滥用风险，提高治疗效果。新生儿期重症感染导致的感染性黄疸具有发病急、进展快、临床表现不典型等特点，而且新生儿受胎龄、日龄、免疫力以及基础疾病等各方面情况影响，因此临床表现差异巨大，给早期诊断带来了一定的困难和挑战。尤其是新生儿败血症的诊断，通过血培养得出结果的时间往往较长，且阳性率也不高，因而不能早期进行及时的诊断和干预[11]。血清PCT已被证实能够对新生儿病理性黄疸的感染性和非感染性病因进行早期诊断，为早期抗感染治疗提供决策依据，以提高早期治疗的疗效[12-14]。这也能够解释本研究观察组治疗后早期的胆红素水平下降的幅度超过对照组。有研究结果表明，PCT在非感染性因素导致的新生儿黄疸中有一定的上升，但是在感染性因素导致的新生儿黄疸患儿中上升幅度更大。由于PCT的半衰期较短，且受非感染性因素影响较少，一旦感染控制，血清中的PCT水平随即下降，因此连续监测PCT的水平来对感染性黄疸的治疗监测、感染控制的预判和抗菌药物的使用具有重要的作用，通过PCT的监测能够降低不必要的抗菌药物治疗延长，降低抗菌药物的滥用，这一点在本研究中得到证实。

虽然本研究结果表明PCT在早产儿感染性黄疸抗菌药物的选择指导上有一定的优势，但为了提高PCT在感染性黄疸中诊断的准确性和治疗的安全性，笔者认为在使用PCT作为抗菌药物指导时应注意以下方面：(1)初次评估无抗菌药物使用指征的患儿应初次检测后6～24 h后再次复查PCT，并进行再次评估，根据复查结果决定治疗策略；(2)对于初次评估建议使用抗菌药物的患儿，在首次检测后应每隔2 d动态监测PCT水平，并充分结合症状、体征及其他相关指标及时延长或停止抗菌药物的使用，以降低抗菌药物滥用、漏用的可能，提高治疗效果；(3)对于初始PCT水平较高者(>10 ng/mL)，对停用抗菌药物的时机要掌握恰当，建议降低幅度大于90%可考虑停用；(4)如在治疗过程中发现动态复查PCT水平无下降或者反而持续升高，表示治疗可能无效，应及时改变治疗策略。

综上所述，血清 PCT水平指导早产儿感染性黄疸抗菌药物的使用能明显降低早期胆红素水平，缩短黄疸消退时间，降低抗菌药物使用率，有助于抗菌药物的合理应用。但是PCT水平毕竟仅仅是一项单独的客观实验室指标，具有其固有的局限性，在临床应用中不能单独依靠PCT水平，仍然需要结合患儿的症状、体征以及其他感染评估指标进行综合评估，才能保证治疗的安全性。

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