妊娠滋养细胞肿瘤的诊治及进展

卢珍珍，李爱军，白 晶

（郑州大学第一附属医院妇产科，河南 郑州 450000）

妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是主要发生于育龄妇女的与妊娠密切相关的肿瘤，亚洲女性发病率较高。其诊断以临床诊断为主，需排除妊娠组织残留或再次妊娠的可能，其次病理诊断、超声、X线、CT或MRI是其重要的辅助诊断方法，对于诊断困难的可以通过宫腔镜检查、腹腔镜探查、开腹手术等取出病灶送病理检查才能确诊。B超是诊断葡萄胎的一项敏感、可靠的辅助检查，MRI及CT对诊断转移灶有帮助，必要可行脑脊液检查，若脑脊液中HCG：血清HCG＞1:60，提示神经系统可能发生转移。由于GTN对化疗药物敏感，大多数患者治疗后可达到治愈，也使得其成为治疗的主要方法。

1 分期及评分

目前采用2000年FIGO妇科肿瘤委员会制定的临床分期，包括解剖分期及预后评分系统。治疗以分期为基础，无转移病灶的I期或预后评分＜7分的低危患者，则采用单药化疗；高危IV期或预后评分≥7分的II-III期患者，则采用联合化疗，必要时辅以其他治疗。

2 治 疗

2.1 化疗

2.1.1 低危GTN患者的化疗

对于低危型GTN的治疗目前主要采用以单药为主的化疗方案。目前国外首选的一线化疗药物是甲氨蝶呤（MTX）及放线菌素-D（Act-D）[1]，单一药物的完全缓解率为50%-90%。国际上应用较为普遍的3种化疗方案是：每周低剂量MTX肌注；间隔两周Act-D脉冲给药；几种单药MTX+亚叶酸钙（CF）。关于单药后是否继续治疗主要根据血HCG下降水平，若化疗1个疗程后HCG没有对数下降或连续3周处于平台期或连续上升，则继续单药化疗。化疗有相关副作用，研究表明化疗副反应出现的时间与严重程度与个人体质、药物制剂、用药时间、给药速度有关，所以治疗时应制定个体化方案，治愈患者同时最大限度降低毒副作用。低危GTN患者全球存活率接近100%，在目前尚无公认一线化疗方案中，研究表明MTX与Act-D是疗效较高，两者无显著差异，但MTX毒副作用更小[2]。

2.1.2 高危GTN患者的化疗

高危型GTN是指有肝、脑等远处转移病灶及有大出血风险（预后评分≥7分）的GTN，主要采用联合化疗方案，主要有EMA-CO及5-FU+KSM。目前国内外将EMA-CO方案作为治疗高危型GTN首选方案，具有低毒性和高反应性，初次治疗完全缓解率高达80%以上。BEP治疗高危型GTN疗效显著，副反应也较轻；以MTX为主的联合化疗是国外通常采用的治疗方案，如EMA-CO、MAE或MAC，其中EMA-CO为最主要治疗方案；如发生耐药，也可选用EMACP代替EMA-CO治疗。EMA-CO方案治疗效果较佳，但VP-16可诱发结肠癌、骨髓细胞样白血病及黑色素瘤等，因此，临床应用应严格掌握其适应症。

2.1.3 复发及耐药GTN患者的化疗

经过两个疗程初始化疗后，HCG仍未下降一个对数的GTN患者，应诊断为初始化疗方案耐药，需要及时更改化疗方案进行进一步治疗。通常是单药耐药后选择多药联合化疗作为二线化疗，常用药物有异环磷酰胺、铂类、博来霉素、紫杉醇等，组成的化疗方案有EMA（EMA-CO中的CO被顺铂及依托泊苷代替）-EP、BEP、PVB等；二线化疗耐药后改用以铂类为主的三线联合化疗方案，如EMA-EP（VP -16+DDP）、TE（紫杉醇+DDP）及ICE（异环磷酰胺IFO+卡铂+Vp-16）等。多药、多途径联合化疗是复发耐药患者的首选治疗方案。补救方案是以铂类为主的化疗。补救方案的选择可依据血HCG水平，如HCG＜100 U/L，可选择Act-D单药化疗；HCG＞100 U/L，则选择联合化疗。对于那些有肝或脑转移的病人或非常高风险的患者，EP-EMA或另一种更密集的化疗方案可能会产生更好的反应和结果[3]。对于复发耐药型GTN治疗应注意一些策略：①治疗前准确分期和评分，给予规范化方案，减少耐药和复发；②采用有效二线化疗药物组成的联合化疗方案；③采用综合治疗及探寻新的治疗方案。

2003年国际妇产科联盟和国际妇科肿瘤协会指出GTN停药指征：低危者HCG水平正常后至少追加1个化疗疗程；HCG水平下降不理想或已有转移者，追加2～3个疗程化疗。对于高危者，HCG水平正常后追加3个疗程化疗，且第一个疗程必须为联合化疗，以避免化疗后的复发。

3 手 术

3.1 子宫切除术

手术虽已成为GTN的次要选择，化疗毒性和化学耐药性相关问题引起了对子宫切除术的重新考虑[4]，且子宫或转移部位可能需要手术干预危及生命的并发症，如出血、肠道或尿路梗阻及感染等，但手术最主要是用于病灶切除。手术治疗的指征：①组织学为绒癌；②持续GTN患者或葡萄胎患者年龄＞45岁；③出现急性出血危机患者生命者；④抵抗化疗的患者。⑤子宫破裂[5]。手术切除子宫的优点：①大出血达到快速止血目的；②可缩短治疗时间；③手术可直接切除病灶；④尚未生育且病灶局限者，可行病灶局部切除术；⑤病灶转移者，切除原发灶可减少再转移机会，并对转移灶的治疗更好；⑥可消除患者及其家属思想顾虑；⑦切除子宫可减少化疗疗程。GTN血供丰富，易出血、有癌细胞转移及肺栓塞可能，建议手术联合化疗同时进行，并根据具体情况行病灶切除加子宫重建术、次全切、全切或次广切除术。但目前较普遍的是子宫全切术，缺点是化疗导致伤口愈合不良、拆线时间延后。手术治疗需注意以下几点：①低危型GTN子宫切除术疗效尚未确定；②有生育要求的中青年GTN患者手术难以进行，且应保留卵巢；③手术风险大，严格掌握适应症，避免发生大出血及肿瘤栓塞。手术应根据患者病情、手术指征及年龄、有无生育要求等情况决定，不能盲目。

3.2 肺叶切除术

对于多次化疗未能吸收的孤立耐药病灶，β-HCG水平不高，可考虑肺叶切除术。但肺转移后形成的纤维化结节可在β-HCG转阴后X线胸片上较长时间存在，术前应给予鉴别。

3.3 放疗

GTN属于放疗敏感肿瘤，放疗应与化疗联合进行，放疗对局部病灶疗效显著，联合用药效果更佳，常用于治疗化疗后残余病灶及耐药病灶，特别是对于转移灶出血、顽固耐药性病灶及减轻患者痛苦疗效尚可。有报道指出，放疗对肝、脑转移者，痊愈率可达50%。放疗对GTN进行有效局部治疗除脑转移瘤外均需建立在化疗初步控制后，放射治疗量以40G/4W左右为宜，其不良后果是造成局部血管扩张，肿瘤细胞血运转移；局部组织纤维化对后期化疗效果有所影响。因此放疗是一种治疗GTN可行方法，但须慎重选择。

3.4 选择性子宫动脉栓塞术

用动脉栓塞剂将肿瘤的营养动脉阻断，从而使肿瘤缺血坏死。具有操作方便、非侵入性、手术时间短、出血少、术后并发症少等优点，对于病情危重急症GTN患者还能降低死亡率。可控制顽固性出血、阴道转移及肝转移[6]。术前需严格掌握子宫动脉栓塞术的适应症：①GTN合并盆腔疼痛、贫血；②药物疗效不佳者；③肿瘤清除术后复发，再次手术风险较大且无子宫切除指征。④不能手术的中晚期病人。其禁忌症为：①妊娠、GTN瘤体增长迅速、子宫内膜癌；②凝血功能障碍者；③合并子宫脱垂、压力性尿失禁等盆腔疾病。由于子宫血供及盆腔侧枝循环非常丰富，术后不会导致子宫缺血坏死，还能明显改善既往经期过长或经量大患者症状，肿瘤的减小后使其压迫症状及全身症状得到明显缓解。缺点是由于侧枝循环及存在大量血管异生，对子宫穿孔及广泛病灶者，疗效欠佳。

3.5 介入化疗

动脉灌注化疗是使药物直接进入肿瘤营养血管，避免药物经肝肾首过效应时被破坏、排泄。具有半衰期长、血药浓度高、生物利用度高等优势，是一种新的治疗GTN治疗方法，不但增强高危GTN疗效、降低耐药性、缩短疗程及保留脏器功能等，还能最大限度地降低毒副作用。

4 治疗后随诊

关于葡萄胎随访，目前建议是在第1次清宫后8周内HCG恢复正常的，随诊到第1次清宫后6月；若在第1次清宫后8周以后恢复到正常的，则从HCG第1次正常算起随访6月。文献报道，6个月的随访时间可发现98%葡萄胎后GTN，可见随访的必要性和重要性。由于部分性葡萄胎恶变率较低，随访至HCG降至正常范围即可。低危患者I-III期随访一年，高危患者包括IV期随访2年，具体同葡萄胎。为避免化疗引起的致畸及再次妊娠造成的诊断上的困难，建议治疗后至少避孕1年。若随诊过程中发生妊娠，在早孕晚期行超声检查证实胎儿发育无异常后妊娠期暂停随诊，到妊娠终止后6-10周测HCG水平，以确保无疾病复发或新发疾病。GTN患者需终身随诊，因为没有研究提示何时停止治疗是安全的。

5 结 论

综上所述，GTN是可以治愈的实体瘤之一，化疗是其主要的治疗方法，手术、放疗、选择性动脉栓塞术及介入化疗是治疗的重要辅助方法。手术在急、危症处理方面具有显著优势，还可减少化疗剂量、减少化疗疗程；放疗对残余病灶及耐药病灶疗效显著；子宫动脉栓塞术效率高、副作用小，可明显改善因瘤体产生的压迫症状，在提高生活质量中起到不可代替的作用；介入化疗血药浓度高、疗效强、疗程短同时降低毒副作用。此外，化疗与手术联合用于急性出血的控制，同时可治疗复发性耐药性GTN；化疗与放疗联合用于某些耐药患者及脑部转移瘤治疗；综合治疗针对耐药或复发患者的治疗。因此，根据疾病的种类、患者一般情况及是否有生育要求等制定个体化治疗方案，最大限度地减少耐药和毒副作用的发生。

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