基于《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》的中药肝损伤诊断实例

何婷婷+王伽伯+柏兆方+郭玉明+牛明+朱云+景婧+宫嫚+肖小河

[摘要] 近年，中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury， HILI）问题备受关注，HILI因具有联合用药复杂、组成成分多样及体质、遗传、基础疾病等特点，导致其临床诊断比西药肝损伤诊断更加困难。中华中医药学会在2016年发布国内外首个专门针对HILI的诊疗技术标准——《中草药相关肝损伤临床诊断指南》（以下简称《指南》）。为便于广大临床医师特别是肝病专科医师在诊断HILI时对《指南》的操作应用，该文将不同诊断结果的病例诊断流程予以解析。

[关键词] 药物性肝损伤； 诊断； 中草药； 病例

[Abstract] In recent years， the issues related to herb-induced liver injury （HILI） have received much concern. Its clinical diagnosis is much difficult than that of Western medicine-induced liver injury due to its complicated drug combination and multiple constituents. Moreover， it is also correlated with physiques， inheritance and basic diseases. China Association of Chinese Medicine has released the first standards for HILI diagnosis and treatment technology in 2016， namely Guidelines for clinical diagnosis of herb-induced liver injury （hereinafter referred to as the Guidelines）. The diagnostic processes with different diagnostic results were explained in this paper to help clinicians， particularly liver specialists， in diagnosing liver diseases by applying the operation of the Guidelines.

[Key words] drug-induced liver injury （DILI）； diagnosis； Chinese herbal； case

近年，中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury， HILI）问题备受关注，有关报道呈升高趋势，由于缺少特异性临床指标、临床表现特征存在差异等，目前药物性肝损伤缺少统一、规范的诊断标准，成为国际性诊断难点[1]。HILI因具有联合用药复杂、组成成分多样及体质、遗传、基础疾病等特点，导致其临床诊断比西药肝损伤诊断更加困难。开展中草药肝损伤研究，客观、准确诊断是基础前提，为此，中华中医药学会在2016年发布国内外首个专门针对HILI的诊疗技术标准——《中草药相关肝损伤临床诊断指南》（以下简称《指南》）[2]。为便于广大临床医师特别是肝病专科医师在诊断HILI时对《指南》的操作应用，本文将不同诊断结果的病例诊断流程，见图1。

1 基于整合证据链（integrated evidencechain-based causality identification algorithm，iEC）的中草药相关肝损伤诊断流程

《指南》首次提出采用整合证据链（iEC）的诊断策略，将主观排除法诊断思路转变为客观证据链法，将相关性诊断转变为确定性诊断[3-4]。为方便医生理解和应用，HILI整合证据链法诊断流程可分解为以下9条判别依据，依据达到判据的多少而构成证据链的长度，证据链越完善，诊断的证据力及可信度越高，分为“疑似诊断”、“临床诊断”、“确定诊断”3个诊断级别，具体诊断流程见图1。

1.1 9条判别依据

判别依据为：①肝功能异常符合生化学标准[根据2011年国际严重不良反应协会（iSAEC）建议的药物性肝损伤生化学标准：ALT≥5×ULN；ALP≥2×ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3×ULN且TBiL≥2×ULN]，且有中草药及其相关制剂用药史；②排除其他导致肝损伤的原因，如病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等；③RUCAM评分≥3分；④排除联合应用中有明确肝毒性或相互作用引发药物肝毒性的西药；⑤能够获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料（包括余留药材、批准文号、处方组成、用法用量等）；⑥能够鉴定中草药基原，排除中草药混伪品以及有害物质污染；⑦检测出体内中草药特征代谢物；⑧发生中草药及其相关制剂再激发事件；⑨检测出中草药肝损伤的体内特异性生物标志物。

1.2 三级诊断及其标准

疑似诊断：①+②+③；临床诊断：疑似诊断+④+⑤（或⑥或⑦）；确定诊断：疑似诊断+⑧；或临床诊断+⑧；或临床诊断+⑨。

2 3种不同诊断结果病例应用中草药相关肝损伤临床诊疗指南诊断分析流程

2.1 确定诊断的病例

2.1.1 病情摘要 患者，男，36岁，否认药物过敏史，否认饮酒史，无特殊疾病史。既往曾因脱发在药店购买并服用养血生发胶囊（按说明书服用），共约服用1个月后发现目黄就诊，化验肝功能异常，停药并给予输液治疗后肝功恢复正常，行肝穿病理考虑：药物性或环境类药物所致慢性肝损伤，病变程度相当于G2-3S2。此次发病前为改善脱发情况，于2016年3月27日在某網站购买某牌制何首乌，每日3～4 g泡水饮，共服用5 d约13 g。2016年4月14日出现乏力，休息后无缓解，同日夜间发现尿黄，就诊当地医院，化验ALT 1 064 U·L-1，AST 1 076 U·L-1，DBiL/TBiL 20.41/39.1 μmol·L-1，ALP 174 U·L-1[肝细胞损伤型（R 22.93）]，4月15日就诊解放军302医院门诊，予复方甘草酸苷、复合辅酶、苦黄等药物治疗5 d，仍有乏力、尿黄。20日化验提示ALT 850 U·L-1，AST 301 U·L-1，DBiL/TBiL 70.5/86.8 μmol·L-1，ALP 215 U·L-1，并出现目黄，当日收入我病区住院治疗。endprint

入院后查体：体温36.6 ℃，脉搏90次/分，呼吸19次/分，血压129/87 mmHg，营养中等，步入病房，自动体位，查体合作。神志清楚，精神可，应答切题，定向力、记忆力、计算力正常。皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛、反跳痛，肝右肋下未及，剑突下未及，莫菲氏征阴性，脾左肋下未及，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分，不亢进。双下肢无水肿，生理反射存在，病理征未引出。扑翼样震颤阴性。4月21日抽血查乙肝五项：第2，5阳性，HBV DNA阴性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯萨奇病毒抗体、梅毒、艾滋抗体均阴性。抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）均阴性，铜蓝蛋白正常。腹部超声提示肝实质弥漫性损害；肝右叶钙化灶；胆囊壁毛糙。肝脏血管超声未见异常。

经治疗后患者肝功能恢复正常治愈出院。

2.1.2 iEC法诊断流程 患者出现肝功异常达到iSAEC建议的药物性肝损伤生化学标准，发病前有可疑肝损伤药物（何首乌）应用史，符合判据①。进一步全面筛查可能导致肝损伤的原因，该患者既往无特殊疾病史，入院后化验检查可排除病毒、免疫、遗传代谢、血管等因素导致肝损伤，无饮酒史可排除酒精性肝损伤可能，故可排除其他导致肝损伤的原因，符合判据②。RUCAM评分大于3分，符合判据③。综上，符合上述判据①+②+③，达到中草药相关肝损伤疑似诊断。

此次患者仅服用了制何首烏1种药物，可排除与其他损肝药物联合应用，达到判据④。进一步收集患者剩余药物制首乌，药品包装标记为某牌，产地，批号，送检实验室进行生药学检测，经鉴定基原准确、符合药典质量标准，且排除了中草药混伪品及有害物质污染，符合判据⑤和⑥。综上，符合上述判据①+②+③+④+⑤/⑥，达到中草药相关肝损伤临床诊断。

患者既往曾服用含制何首乌制剂后发生药物性肝损伤，此次再次服用单味制何首乌泡水后出现肝损伤，再激发事件阳性。符合上述判据①+②+③+④+⑤/⑥+⑧，达到中草药相关肝损伤确定诊断，损肝药物为制何首乌。最终诊断结果为中草药相关肝损伤，确定诊断，肝细胞损伤型，急性，重度。

2.2 临床诊断的病例

2.2.1 病情摘要 患者，女，50岁，否认药物过敏史，否认饮酒史，无特殊疾病史。2015年12月初为生发于药店自行购买七宝美髯丹，按照说明书服用近1个月后出现发热，体温最高38.4 ℃，伴有尿黄，1 d后体温正常，但仍尿黄，2015年12月31日于我院门诊就诊，化验血常规及凝血功能正常，肝功：ALT 535 U·L-1，AST 445 U·L-1，DBiL/TBiL 25.2/42.0 μmol·L-1，ALP 299 U·L-1（肝细胞损伤型，R 6.7）。腹部彩超提示慢性肝损害，胆囊壁毛糙。当日收入我院住院治疗。

入院后查体：体温36.7 ℃，脉搏84次/分，呼吸19次/分，血压130/79 mmHg，营养中等，步入病房，自动体位，查体合作。神志清楚，精神可，应答切题，定向力、记忆力、计算力正常。皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛，无反跳痛，肝右肋下未及，剑突下未及，莫菲氏征阴性，脾左肋下未及，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分，不亢进。双下肢无水肿，生理反射存在，病理征未引出。扑翼样震颤阴性。2016年1月3日抽血查乙肝五项：第2，5阳性，HBV DNA阴性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯萨奇病毒抗体、梅毒、艾滋抗体均阴性。抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）均阴性，铜蓝蛋白正常。腹部CT提示肝脏未见明显异常；腹腔钙化灶。肝脏血管超声未见异常。

给予保肝、降酶、退黄治疗，2016年1月10日复查肝功：ALT 77 U·L-1，AST 47 U·L-1，DBiL/TBiL 8.1/13.7 μmol·L-1，ALP 144 U·L-1，无肝穿禁忌症，于2016年1月9日行超声引导下肝脏穿刺术，病理结果回报：急性药物性肝损伤。患者好转出院。

2.2.2 iEC法诊断流程 患者出现肝功异常达到iSAEC建议的药物性肝损伤生化学标准，发病前有可疑肝损伤药物（含何首乌、补骨脂等的七宝美髯丹）应用史，符合判据①。进一步全面筛查可能导致肝损伤的原因，该患者既往无特殊疾病史，入院后化验检查可排除病毒、免疫、遗传代谢、血管等因素导致肝损伤，无饮酒史可排除酒精性肝损伤可能，故可排除其他导致肝损伤的原因，符合判据②。RUCAM评分大于3分，符合判据③。综上，符合上述判据①+②+③，达到中草药相关肝损伤疑似诊断。

此次患者发病前仅服用了七宝美髯丹1种药物，可排除与其他损肝药物联合应用，达到判据④。进一步收集患者服用七宝美髯丹包装及剩余药物，药品经国家食品药品监督管理总局查询为正品。符合判据⑤。综上，符合上述判据①+②+③+④+⑤，达到中草药相关肝损伤临床诊断。

患者既往未服用过七宝美髯丹，此次发病不考虑再激发事件。不符合判据⑧，未达到中草药相关肝损伤确定诊断。最终诊断结果为中草药相关肝损伤，临床诊断，肝细胞损伤型，急性，中度。

2.3 疑似诊断的病例

2.3.1 病情摘要 患者，女，54岁，既往对青霉素过敏，否认饮酒史，2014年行腔镜下胆囊切除术，无特殊疾病史。2015年11月底因失眠服用中药汤剂50余付，具体药方不详。2016年3月初无明显诱因出现乏力、尿黄不适，并伴有恶心、呕吐、上腹部及后背部疼痛不适，于当地医院化验肝功：ALT 970.1 U·L-1，AST 1 340 U·L-1，DBiL/TBiL 271.0/350.48 μmol·L-1，ALP 136 U·L-1（肝细胞损伤型，R 26.7）。腹部B超检查提示胆囊切除术后，肝外胆管壁增厚症伴肝内胆管稍宽。给予保肝、退黄、预防感染及对症支持等治疗，恶心、呕吐症状减轻，仍有乏力、尿黄及上腹部疼痛。2016年4月24日来我院急诊化验肝功能提示：ALT 969 U·L-1，AST 1 043 U·L-1，DBiL/TBiL 256.0/331.9 μmol·L-1，ALP 126 U·L-1，血淀粉酶60 U·L-1，血常规及凝血功能无明显异常，腹部B超检查提示肝回声稍增粗，当日收入我院住院治疗。endprint

入院后查体：体温36.8 ℃，脉搏71次/分，呼吸18次/分，血压116/81 mmHg，营养中等，步入病房，自动体位，查体合作。神志清楚，精神可，应答切题，定向力、记忆力、计算力正常。皮肤、巩膜重度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，全腹软，上腹部有压痛，无反跳痛，肝右肋下未及，剑突下未及，胆囊已切除，脾左肋下未及，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分，不亢进。双下肢无水肿，生理反射存在，病理征未引出。扑翼样震颤阴性。4月26日抽血查乙肝五项：HBsAb阳性，余阴性，抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-EBV、抗-CMV、柯萨奇病毒抗体、梅毒、艾滋抗体均阴性。抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）均阴性，铜蓝蛋白正常。腹部核磁提示弥漫性肝损害；肝内动脉期异常强化影考虑灌注异常；胆囊切除术后。MRCP结果提示肝内胆管起始段轻度扩张，胆囊切除术后。肝脏血管超声未见异常。

给予保肝、降酶、退黄综合治疗后患者消化道症状逐渐缓解，监测肝功能指标逐渐恢复，2016年5月19日复查肝功：ALT 55 U·L-1，AST 40 U·L-1，DBiL/TBiL 43.5/50.3 μmol·L-1，ALP 112 U·L-1，无肝穿禁忌症，于2016年5月24日行超声引导下肝脏穿刺术，病理结果回报急性药物性肝损伤，病变程度相当于G2S1-2，轻度肝内淤胆。患者好转出院。

2.3.2 iEC法诊断流程 患者出现肝功异常达到iSAEC建議的药物性肝损伤生化学标准，发病前有可疑肝损伤药物（中药汤剂）应用史，符合判据①。进一步全面筛查可能导致肝损伤的原因，该患者既往无特殊疾病史，入院后化验检查可排除病毒、免疫、遗传代谢、血管等因素导致肝损伤，无饮酒史可排除酒精性肝损伤可能，故可排除其他导致肝损伤的原因，符合判据②。RUCAM评分大于3分，符合判据③。综上，符合上述判据①+②+③，达到中草药相关肝损伤疑似诊断。

此次患者发病前仅服用了50余付中药汤剂，可排除与其他损肝药物联合应用，达到判据④。但患者无法提供具体所服用中药处方及剩余药物，无法辨别可疑中药成分及是否存在中草药混伪品及有害物质污染，不符合判据⑤和⑥。综上，无法达到中草药相关肝损伤临床诊断标准。

患者既往未发生过药物性肝损伤，此次发病不考虑再激发事件。不符合判据⑧，不考虑中草药相关肝损伤确定诊断。

最终诊断结果为中草药相关肝损伤，疑似诊断，肝细胞损伤型，急性，重度。

3 讨论

整合证据链着眼于HILI的复杂特性，在诊断链条中既强调客观证据的充足，又需保证各证据间能够相互印证、有秩序衔接。故9条判据层层递进，诊断级别随证据链条长度而不同。为便于理解，本文所举3个病例均为用药单一，极具代表性的病例，而临床实际工作中，往往多见用药史复杂、用药信息追溯困难、发病时间不明确等复杂情况。现将应用《指南》时需要把握的几点注意事项强调如下。

3.1 判据①中肝功能异常

满足ALT≥5×ULN；ALP≥2×ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN中3条的任意1条即可，对于肝功超过正常值上限但不符合上述条件的生化指标异常则不符合研究范畴。

3.2 判据①中发病前有中草药及相关制剂应用史

此处包含2个要素，一是要求可疑用药史为发病前6个月以内，二是用药史的采集要尽可能详尽，如此次发病时间、发病前6个月内服用的所有药物（包括种类、名称、详细服用方法）、收集剩余药物和处方、此次发病的症状、停止用药的时间。为便于临床医师采集病史，可使用《指南》附录B.1《药物性肝损伤用药调查表》。

3.3 判据③进行RUCAM评分

对于既往信息一项赋予分值时，需注意，如服用中药汤剂的需要对方剂中每一味中草药检索文献是否有肝毒性报道，如服用中成药的需要明确产品说明书是否明确记载，同时仍需对各中药成分检索文献是否有肝毒性报道。

3.4 判据④指出《指南》研究范围

明确范围不包括中西医联合应用情况，如发病前同时服用中药及化学药物的病例则需排除。但同时服用中草药及中成药的可以将所服药物看作一个整体，按照证据链诊断流程进行诊断。

3.5 判据⑤和⑥

《指南》诊断流程的亮点之一，也是iEC法对HILI诊断适用性的具体体现之处。对剩余中草药的收集，进行生药学检测，可以对临床中中草药伪品混用，中草药农药残留、重金属和微生物毒素超标等导致肝损伤现象进行有效甄别。判据⑦和⑨目前还在研究探索阶段，随着HILI研究的深入系统开展，相信不久将来会攻克难关。

总之，HILI的研究需要客观、准确的诊断，以及完整和规范的研究病例，高质量的研究病例是可靠研究结果的重要保障。临床医师，特别是肝病科医师要加强规范诊断中草药肝损伤的意识，熟悉《指南》的证据链诊断流程，更好的用于临床工作。

[参考文献]

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[4] 王伽伯， 李春雨， 朱云， 等. 基于整合证据链的中草药肝毒性客观辨识与合理用药：以何首乌为例[J]. 科学通报， 2016， 61（9）： 971.

[责任编辑 张燕]endprint