有机磷阻燃剂的环境暴露与动物毒性效应

周启星, 赵梦阳, 来子阳, 李学彦

1. 南开大学环境科学与工程学院, 环境污染过程与基准教育部重点实验室, 天津 300071 2. 中国人民解放军沈阳军区总医院，沈阳110016

近年来，有机磷阻燃剂(organophosphorus flame retardants, OPFRs)作为阻燃剂和增塑剂广泛应用于商业产品生产中，包括塑料、纺织品、绘画颜料和家具等[1]，世界范围内对OPFRs的需求量和生产量也在逐年增加。有机磷阻燃剂对于人类生活来说是必不可少的，但越来越多的OPFRs也随之进入到环境中，如大气、土壤和水体[2-7]。一方面，空气颗粒物、室内灰尘、办公设备、食物和饮用水中均含有微量的有机磷阻燃剂，这些有机磷阻燃剂可以通过不同的方式参与到人类的生产和生活过程当中，从而对人体健康产生潜在危害；另一方面，OPFRs也会进入到生态系统中，进而对生态系统产生一定的不良影响。因此，这种广泛使用的阻燃剂的环境影响开始受到有关方面的关注，尤其是其毒性效应及生态风险。诸多研究表明，不同种类的有机磷阻燃剂在不同浓度条件下对小鼠、鸡、隼等生物有着不同程度的影响[8-10]。另外，也有综述很好地总结了近年来有机磷阻燃剂在动物体内及人体内的相关研究，包括吸收、生物积累、代谢以及体内暴露研究等[11]。本文则主要针对有机磷阻燃剂的动物毒性研究，综述了近年来关于OPFRs的动物毒性效应，包括OPFRs对生物体分子、细胞、器官和个体水平的影响，并针对有机磷阻燃剂的毒性效应对未来研究重点进行了展望。

1 有机磷阻燃剂的环境暴露(Environmental exposure of OPFRs)

1.1 有机磷阻燃剂在环境中的存在浓度

各国研究人员对不同环境介质中的OPFRs检测结果表明，有机磷阻燃剂已广泛存在于世界范围内，且存在于各种非生物介质中。有研究表明各国已在室内大气中检测到OPFRs。Dodson等[12]对加利福尼亚50户家庭室内灰尘的成分进行了定性定量检测，发现含有几种有机磷阻燃剂且浓度在μg·g-1水平。Joyce等[13]检测了西班牙巴塞罗那一些居住区、学校、剧院以及研究所的室内OPFRs浓度，发现总浓度在2 053～72 090 ng·g-1，且磷酸三(二-氯)异丙酯(TCIPP, tris(2-chloroisopropyl) phosphate)的所占比例最高。由于人类生产生活的原因，有机磷阻燃剂也随之进入到自然环境中(如图1所示)。Guo等[14]对北美五大湖中的湖红点鲑(Salvelinusnamaycush)、玻璃梭鲈(Sandervitreus)体内的有机磷阻燃剂进行了检测，总量为36.6 ng·g-1脂质。Cao等[15]对五大湖区的苏必利尔湖、密歇根湖以及安大略湖的底泥中有机磷阻燃剂进行了检测，发现总含量分别为2.2，4.7，16.6 ng·g-1dw(干重)。甚至在极地地区也发现了有机磷阻燃剂的踪迹，Esteban等[16]在南极半岛北部地区的大陆水中检测出有机磷阻燃剂，浓度为19.60～9 209 ng·L-1。

图1 有机磷阻燃剂在环境中的迁移Fig. 1 The migration of organophosphorus flame retardants (OPFRs) in the environment

在我国，科研人员对有机磷阻燃剂的环境水平也做了大量监测工作。在华南地区的乡村、城市居民区和大学宿舍内都检测到了OPFRs(7.48～11.0 μg·g-1)[17]。同时，在饮用水[18-20]和食物[21]中(均在ng·g-1水平)也检测到了含量较低的有机磷阻燃剂。Cao等[22]对我国太湖沉积物中的有机磷阻燃剂进行了检测，结果显示其浓度在3.38～14.25 mg·kg-1范围内。Wang等[23]2015年检测了我国渤海入海口的41条河流中的有机磷阻燃剂，总浓度为9.6～1 549 ng·L-1。在我国南海区域的大气中也检测到了47.1～160.9 pg·m-3的有机磷阻燃剂[24]。Wan等[25]在塑料废物处理区域内土壤中检测出有机磷酸酯，浓度为38～1 250 ng·g-1dw。Ren等[26]检测了中国上海市悬浮颗粒物中的有机磷阻燃剂含量，郊区总含量均值为19.4 ng·m-3，市区为6.6 ng·m-3，且各种有机磷阻燃剂的比重为磷酸三氯丙酯(TCPP, tris(chloropropyl) phosphate)和磷酸三(2-氯)乙酯(TCEP, tris(2-chloroethyl) phosphate)>磷酸三(1,3-二氯)异丙酯(TDCIPP, tris(1,3-dichloroisopropyl) phosphate)>磷酸三丁酯(TBP, tributyl phosphate)>磷酸三(邻甲苯酯)(TCP, tricresyl phosphate)。Ding等[27]对中国东部50个人体胎盘样品进行了12种有机磷阻燃剂的检测，发现总量在34.4～862 ng·g-1lipid weight (lw)，中值为301 ng·g-1lw，TCEP含量最多，为142 ng·g-1lw，数据分析结果显示：各种有机磷阻燃剂与胎盘的脂含量不相关，且与饮食习惯也无明显的相关性。Ma等[28]在2011年和2015年对山东一些居民血清内的有机磷阻燃剂进行了检测，发现这2年OPFRs总含量分别为680 ng·g-1脂质和709 ng·g-1脂质，含量最多的为TCEP,占总含量的82%，研究还发现含氯的有机磷阻燃剂比不含氯的更容易在人体内积累。

1.2 有机磷阻燃剂的暴露水平

既然在环境中发现了不同水平的有机磷阻燃剂，那么该物质对人类和其他生物的暴露水平也备受关注，且在不同生物体内均可检测到一定浓度的OPFRs。

表1 有机磷阻燃剂对动物个体的毒性效应Table 1 The toxic effect of OPFRs on animals

注： TPP为磷酸三苯酯, TCEP为磷酸三(2-氯)乙酯 , TDCIPP为磷酸三(1,3-二氯)异丙酯。

Note： TPP stands for triphenyl phosphate; TCEP stands for tris(2-chloroethyl) phosphate; TDCIPP stands for tris(1,3-dichloroisopropyl) phosphate.

Kate等[29]检测了8位怀孕女性尿液中的OPFRs代谢产物水平，发现TDCIPP的代谢产物磷酸二(1,3-二氯)异丙酯(BDCPP, bis(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate)和磷酸三苯酯(TPP, triphenyl phosphate)的代谢产物磷酸二苯酯(DPP, diphenyl phosphate)的浓度分别为1.3 ng·mL-1和1.9 ng·mL-1。Nele等[30]对温莎和普林斯顿地区的女性及其孕育儿童尿液中的OPFRs进行了检测，发现几种有机磷酸酯的浓度在0.1～100 ng·mL-1水平，且儿童的暴露量高于母亲。Ali等[31]对巴基斯坦几处清真寺及居民区进行了暴露评估，发现有机磷阻燃剂在成人体内的暴露量为0.65 ng·kg-1bw·d-1，儿童体内的暴露量为15.2 ng·kg-1bw·d-1。Mohamed等[32]进行了人体表皮体外实验，发现对TCEP、 TCIPP和TDCIPP的吸收率分别为28%、25%和13%，渗透率分别为16%、11%和9%，并用模型计算得出英国儿童的暴露量为36 ng·kg-1·d-1，成人为4 ng·kg-1·d-1。Courtney等[33]采集了29名办公室工作人员的尿液进行了代谢组分析，发现尿液中存在408 pg·mL-1的BDCPP，即TDCIPP的代谢产物。Fromme等[34]对德国63个托儿所的儿童尿液进行了检测，发现尿液中磷酸三(2-丁氧基)乙酯(TBEP, tris(2-butoxyethyl) phosphate)、磷酸三(2-氯)丙酯(TCPP, tri(2-chloropropyl) phosphate)和磷酸三正丁酯(TnBP, tri-n-butyl phosphate)的代谢产物浓度在0.8～2.0 μg·L-1范围内。人们不仅暴露在室内的OPFRs中，甚至在徒步旅行中也会有所暴露[35]。近期的研究表明在野生动物体内也检测到了有机磷阻燃剂，例如北美雌性银鸥的脂肪内含量最高(32.3 ± 9.8 ng·g-1湿重(ww))，蛋黄 (14.8 ± 2.4 ng·g-1ww) ≈ 蛋清 (14.8 ± 5.9 ng·g-1ww) > 肌肉 (10.9 ± 5.1 ng·g-1ww) ≥血红细胞(1.00 ±0.62 ng·g-1ww)，然而在肝脏、血清以及大脑中并未检测到有机磷阻燃剂[36]。

综上所述，现阶段有机磷阻燃剂在环境中的暴露的特点为：全球性范围广泛分布；人类活动区域的浓度水平高于自然界；暴露水平较低。

2 有机磷阻燃剂的动物毒性效应(Toxic effects of OPFRs on animals)

2.1 对动物个体的毒性效应

为了更加深入地研究有机磷阻燃剂的毒性效应，对各种模式生物进行了研究，且大部分集中于鱼类、禽类和鼠类等(表1)。

2.1.1 对鱼类的毒性效应

由于斑马鱼是一种很好的模式生物，且基因与人类十分相似，因此对鱼类的研究以斑马鱼为主。成鱼暴露于高浓度的有机磷阻燃剂会通过调节体内的激素水平从而改变其行为。Liu等[37]将4个月大的斑马鱼成鱼暴露于不同浓度的TDCIPP (0, 0.04, 0.2, 1 mg·L-1), TPP (0, 0.04, 0.2, 1 mg·L-1), TCP (0, 0.008, 0.04, 0.2 mg·L-1)，14 d后检测发现在雄鱼体内，睾丸素和11-氧化睾丸素降低，而17β-雌二醇升高；在雌鱼体内，CYP17和 CYP19a基因在2种性激素中显著上调，而卵黄蛋白原基因下调，这些结果表明有机磷阻燃剂可以通过类固醇生成或雌激素代谢而改变性激素的平衡。Liu等[38]发现长期(120 d)暴露于高浓度(500 mg·L-1)的TPP会导致斑马鱼成鱼通过改变激素平衡来提高求偶性。将TPP(0.050 mg·L-1和0.300 mg·L-1)暴露于斑马鱼7 d后，检测发现葡萄糖、UDP-葡萄糖、乳酸、琥珀酸、延胡索酸酯、胆碱、乙酰基肉碱和一些脂肪酸的水平均有显著改变。转录组结果显示：对相关通路均有显著影响，包括鞘糖脂生物合成、PPAR信号通路和脂肪酸伸长。这些结果表明TPP暴露会明显扰乱斑马鱼肝脏糖类和脂类代谢。此外，DNA复制、细胞周期、非同源性末端接合、碱基切除修复也会受到严重影响，因此认为这种有机磷阻燃剂阻碍了斑马鱼肝脏细胞的DNA损伤修复系统[39]。

斑马鱼的胚胎和仔鱼因为没有完善的器官和系统，其抵抗力不如成鱼，大量研究也表明低浓度的有机磷阻燃剂就会对胚胎或仔鱼造成一定程度的损伤。对于1～5 dpf 的斑马鱼仔鱼，在磷酸三(2,3-二溴)丙酯(TDBPP, tris(2,3-dibromopropyl) phosphate)>1 μmol·L-1时有显著毒性，TDCIPP>10 μmol·L-1时有显著毒性效应，TCEP和TCPP在100 μmol·L-1浓度时也没有明显的毒性，均没有显著改变仔鱼的游泳能力[40]。斑马鱼仔鱼暴露于200 μg·L-1的磷酸三(2-丁氧基)乙酯(TBOEP, tris(2-butoxyethyl) phosphate)会引起激素的合成、阿黑皮素原和促卵泡激素相关基因的下调，从而导致一些受体基因(thr,tshr,gr,mr,er,ar)的上调，这些分子水平上的改变会导致斑马鱼的水肿、畸形以及最后的死亡[41]。Ma等[42]研究发现暴露于0.5 μmol·L-1的TBOEP可以显著上调雌激素受体基因(ERs,er1,er2a,er2b)表达以及相关基因(vtg4,vtg5,pgr,ncor,ncoa3)的表达，表明TBOEP可以影响雌激素受体的通路。

不同的有机磷阻燃剂对斑马鱼胚胎的毒性不同，毒性由高到低可排序为磷酸三苯酯(TPHP, triphenyl phosphate)，四溴双酚A(TBBPA, tetrabromobisphenol A)，异苯丙基磷酸酯(IPP, isopropylated phenyl phosphate)，TDCIPP，叔丁基苯基磷酸酯(BPDP, tert-butylphenyl diphenyl phosphate)，(2-乙基己基)联苯磷酸酯(EHDP, 2-ethylhexyl diphenyl phosphate)，甲基苯基磷酸酯(TMPP, trimethyl phenyl phosphate)，TCEP[43]。有机磷阻燃剂可以在斑马鱼胚胎形成期，通过干扰调节基因的转录和表达引起心脏毒性，Du等[44]发现暴露于0.10 mg·L-1TPHP 或者三磷酸甲苯酯(CDP, cresyl diphenyl phosphate)会阻碍心脏循环过程。在0.50，1.0 mg·L-1TPHP 暴露组以及 0.10, 0.50, 1.0 mg·L-1CDP暴露组均出现了心动过缓及心肌减少的现象。0～48 hpf是斑马鱼胚胎最为脆弱的时期，TPHP 和 CDP会对其成长造成较大影响。同时有研究表明有机磷阻燃剂可以通过调节基因造成激素的合成紊乱[45]。有机磷阻燃剂对胚胎的发育毒性也受到很多科研工作者的重视。Fu等[46]采用微列阵及同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ, isobaric tags for relative and absolute quantification)标记定量蛋白质组测定分析，结果显示3 μmol·L-1的TDCIPP从0.75 hpf到4 hpf会抑制细胞的重新排列，使得延期至5.7和8.5 hpf，并且在14～45 hpf导致了反常发育(例如短尾、身长缩短)和致死，可能与胚胎形成相关基因表达的改变有关。此外，暴露于1或3 μmol·L-1的 TDCIPP后，在96 hpf时观测到躯干弯曲的表型。Noyes等[47]也发现斑马鱼胚胎的神经发育对有机磷阻燃剂具有高度敏感性。虽然有机磷阻燃剂会对斑马鱼胚胎和仔鱼造成一定的损伤，但是这种生物体内的视黄酸受体可能会参与调节TPP引起的胚胎发育毒性，起到一定的抵抗作用[48]。

针对斑马鱼的毒性实验，不论是成鱼、胚胎还是仔鱼，大都是短期暴露，而长期暴露的研究较少。Wang等[49]将斑马鱼胚胎(2 hpf)暴露于TDCIPP (0～100 μg·L-1) 6个月，急性暴露结果显示在受精后5 d的斑马鱼仔鱼组织中检测到TDCIPP和它的代谢产物BDCPP，长期暴露实验结果表明任何暴露组对斑马鱼的运动、乙酰胆碱酯酶的活性、神经递质多巴胺和5-羟色胺的水平、信使RNA和蛋白质的表达与中枢神经系统的发展均没有产生影响。然而，在成年鱼中，雌鱼大脑中检测出多巴胺及血清素水平的降低。在雄鱼和雌鱼大脑中均发现神经系统发育基因的下调。在成鱼组织中检测出TDCIPP，并且在大脑组织中含量最高。雌鱼对TDCIPP的刺激比雄鱼更敏感，而且长期暴露会导致神经毒性。

有机磷阻燃剂对其他鱼类也有一定程度的损伤。Yuan等[50]将中国稀有鮈鲫暴露于TCEP (1.25, 2.5, 5 mg·L-1), TDCIPP (0.75, 1.5, 3 mg·L-1), TPP(0.5, 1, 2 mg·L-1)中共21 d。结果显示高浓度的TPP对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性均有显著抑制作用，但另外2种有机磷阻燃剂并无发现此现象。此外，实验证明TDCIPP对于胆碱酯酶的活性以及神经递质的水平无显著影响。但是，这种有机磷阻燃剂对于神经营养因子及其受体(例如ntf3,ntrk1,ntrk2,ngfr,fgf2,fgf11,fgf22,fgfr4)表现出普遍的毒性效应，表明TDCIPP和其他的有机磷阻燃剂可能会通过影响神经营养因子及其受体而引起神经毒性[50]。Arukwe等[51-52]研究了TBOEP和TCEP对幼年鲑鱼的影响，发现这2种有机磷阻燃剂在高浓度下(1 mg·L-1)暴露7 d会导致脂质过氧化的升高，而且对神经的及原始的类固醇生成均有一定影响。

2.1.2 对禽类的毒性效应

Bradley等[8]研究了2种有机磷阻燃剂(TMPP和TDCIPP)对来亨鸡的毒性效应，对其注射不同浓度的TMPP (0, 10, 100, 1 000 ng·g-1)和TDCIPP (0, 10, 100, 1 000, 50 000 ng·g-1)，实验周期为从出生截至第21天，结果表明TMPP对孵化没有影响，而100 和50 000 ng·g-1TDCIPP处理组的鸡有较高的早期致死率；通过翻正反射、平衡、步态模式、翼皮瓣反射以及开放区域的移动对第7～9 天的鸡进行行为评估，结果发现暴露于100 ng·g-1TDCIPP的鸡比正常鸡的最大速度低40%，然而暴露于1 000 ng·g-1TDCIPP比正常鸡最快速度高20%。暴露于50 000 ng·g-1TDCIPP处理组的鸡翻正反射成功率明显降低，对其他几项测试无影响。解剖10 d的鸡大脑半球来测试神经化学(乙酰胆碱酯酶活性、烟碱)，解剖小脑测试组织病理学，发现并无明显损伤。

Farhat等[53]对不同有机磷阻燃剂对鸡胚的毒性效应做了一系列研究，发现TCPP和TDCIPP(最大剂量分别为51 600和45 000 ng·g-1)这2种有机磷阻燃剂都不会降低破壳成功率，然而TCPP在剂量为9 240和51 600 ng·g-1时显著延迟了破壳时间，并且在51 600 ng·g-1时降低了脸板长度。TDCIPP(45 000 ng·g-1)的暴露显著降低头和喙的长度、胚胎质量、胆囊尺寸，并且在7 640 ng·g-1下降低了游离 T4的水平。TCPP显著引起Ⅰ型脱碘酶、肝脂肪酸结合蛋白和细胞色素P450(CYP)3A37 mRNA水平的改变，然而TDCIPP引起了 CYP3A37 和 CYP2H1的改变。在出生后0, 5, 11, 18, 19 d时检测出的体内有机磷阻燃剂浓度，均大于注射剂量的92%，且第5 天时检测值最高。他们[54]还发现TDCIPP可以扰乱鸡胚免疫反应相关基因的表达和类固醇代谢，TDCIPP在低剂量(7.6 μg·g-1)时可以引起5个基因的显著改变，在高剂量(45 μg·g-1)时可以引起47个基因的显著改变，但肝脏胆汁酸和胆固醇水平没有发生变化，这些结果表明TDCIPP针对脂质代谢过程具有靶向性毒性效应。TDCIPP在鸡胚内还可以引起其转录和表型的改变，然而它的主要代谢物BDCPP生物活性且毒性较低[55]。Crump等[56]发现高浓度(261 400 ng·g-1)的TMPP可导致胚胎畸形，增加肝体指数和血浆胆汁酸浓度，并且改变了异性生物质、脂类代谢和甲状腺激素通路的基因表达水平。Caroline等[57]也发现TBOEP和磷酸三乙酯(TEP, triethyl phosphate)均可影响鸡胚的正常发育，包括肝脏mRNA的表达和甲状腺激素的水平，以及循环胆汁酸浓度的改变。

2.1.3 对鼠类的毒性效应

Chen等[9]将5周大的雄性小鼠经口摄入100, 300 mg·kg-1的TPP和TCEP共35 d，结果发现浓度为300 mg·kg-1时，2种有机磷阻燃剂均可导致体重和睾丸重量的下降；TPP处理组中肝脏内的丙二醛含量显著上升，而谷胱甘肽在300 mg·kg-1的TPP和TCEP处理组中均显著下降。另外，抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽巯基转移酶)活性的相关基因均受到一定影响。同时，300 mg·kg-1的TPP和TCEP处理组导致了组织病理学损伤并且降低了睾丸睾酮水平。此外，睾丸素合成的主要相关基因(steroidogenicacute regulatory protein (StAR), low-density lipoprotein receptor (LDL-R), cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc) and cytochrome P450 17α-hydroxysteroid dehydrogenase (P450-17α))的表达量在300 mg·kg-1的TPP和TCEP处理组中有所降低。综上所述，雄性小鼠暴露于2种有机磷阻燃剂会导致氧化应激以及内分泌紊乱。

Zhao等[58]也发现TDCIPP可以影响雌性大鼠的甲状腺功能，暴露于250 mg·kg-1共21 d会明显升高血清三碘甲状腺氨酸，一些相关基因的表达和蛋白的水平也有明显的剂量依赖效应。Moser等[59]将怀孕的Long-Evans大鼠经口摄入TDCIPP (15, 50, 150 mg·kg-1)或者TCEP (12, 40, 90 mg·kg-1)，实验周期为受孕后10 d至幼鼠断奶，结果表明母亲体重或血清甲状腺激素都无明显变化，但在高浓度TDCIPP和TCEP暴露下肝脏相对重量会有所升高。在子代鼠中，2种有机磷酸酯对其活性、同胎生子数、出生体重都无影响。对于TDCIPP暴露组的大鼠，绝对肝脏重量在断奶期较低，且高剂量暴露组的子代鼠体重增加较慢，直到2个月大后才恢复正常。子代鼠的甲状腺激素和大脑重量都无变化，大脑和血浆中的乙酰胆碱酯酶也没有受到有机磷酸酯的抑制作用。2种有机磷阻燃剂对子代鼠行为表现出的影响都是微小的。总之，研究表明这2种有机磷阻燃剂不会引起明显的毒性。

2.1.4 对其他动物的毒性效应

有研究人员发现有机磷阻燃剂对大型溞或者四膜虫都有一定程度的毒性效应。Li等[60]发现出生时长小于12 h的大型溞，在暴露于浓度为0, (65 ± 7.1), (550 ± 33), (6 500 ± 1 400) ng·L-1的TDCIPP后，会导致57个基因的明显改变，而且蛋白合成、代谢、内吞的相关通路也会受到较大影响。但是腐殖酸可以通过吸附有机磷阻燃剂而降低其对大型溞的毒性[61]。不同的OPFRs对大型溞产生毒性效应的有效浓度是不同的，Cristale等[62]发现他们所测试的9种有机磷阻燃剂(TCEP，TCPP， TBEP，TBP，磷酸三(2-氯-1-氯甲基)甲酯(TDCP, tris[2-chloro-1-(chloromethyl)ethyl] phosphate)，TPHP，磷酸三(2-乙基)己酯(TEHP, tris(2-ethylhexyl) phosphate)，TCP，EHDP)对大型溞的半数效应浓度相差超过3个数量级(0.31～381 mg·L-1)。

有机磷阻燃剂还可以对纤毛原生动物四膜虫造成一定的损伤。Li等[63]将四膜虫暴露于0.01，0.1，1 μmol·L-1的TDCIPP 共5 d，发现相对生物量显著降低(细胞数目减少)，且细胞尺寸和纤毛质量都呈现剂量依赖效应。另外，RNA序列分析表明21个核糖体蛋白质基因下调，这些基因被浓缩在“核糖体”KEGG通路中，结果表明暴露于TDCIPP会通过干扰核糖体影响四膜虫的生长和繁殖。有研究表明，有机磷阻燃剂对四膜虫的长期暴露也会有多代效应[64]，Li等[64]将四膜虫暴露于TDCIPP (0，300，3 000 ng·L-1) 共60 d(～372代)，随后进行了60 d的恢复实验(期间不再进行暴露)。结果表明300和3 000 ng·L-1实验组暴露60 d后显著降低了个体数目、个体尺寸、纤毛数量、基体纤毛体的深度和半径，并使得与纤毛装配和维护的相关基因表达上调。后期恢复实验表明，四膜虫的整体或局部均有恢复现象，包括个体尺寸和基因表达，但是有机磷阻燃剂对四膜虫的纤毛数量、基体纤毛体的深度和半径的影响是不可逆的。

2.2 对动物细胞的毒性效应

为了模拟有机磷阻燃剂对人类健康的影响，科研人员进行了大量的体外实验，运用各种细胞(包括人体细胞、鼠类细胞等)来测试不同水平有机磷阻燃剂的毒性效应。

Zhang等[65]将HepG2/C3A细胞和A549细胞于1，10，100 μmol·L-1的TDCIPP中暴露24 h和72 h，而后对比转录组和代谢组的改变。结果表明于10 μmol·L-1暴露24 h后，转录组发现应激反应(异型生物质新陈代谢和ABC转运通路)。能量代谢相关的转录通路(氧化磷酸化)在100 μmol·L-1的TDCIPP暴露下下调较多，同时伴随着细胞增殖的相关通路(细胞周期和DNA复制)受到抑制，然而毒性效应的显著性并不高。Liu等[37]将H295R细胞暴露于TDCIPP、TPP、TCP (0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 mg·L-1)中48 h后，发现在高浓度暴露下，细胞内雌二醇和睾酮的浓度会升高；同时将MVLN细胞暴露于TDCIPP、TPP、TCP(0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 mg·L-1) 中72 h后，发现没有OPFRs作为雌激素受体兴奋剂，然而TDCIPP、TPP、TCP可以作为拮抗剂来抑制E2与雌激素受体的结合。An等[66]发现细胞于高浓度(200 μmol·L-1)的TPP、TBP、TBEP、TCPP暴露24 h均可以抑制细胞活性，产生过量ROS，导致DNA损伤，提高乳酸脱氢酶释放。

Jin等[67]将小鼠Tm3睾丸间质细胞于TBEP(30，100 μg·mL-1)中暴露6, 12, 24 h，发现在100 μg·mL-1浓度下暴露24 h后，谷胱甘肽的含量显著降低，氧化型谷胱甘肽的含量显著升高，抗氧化酶(例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽巯基转移酶)的活性也显著升高，由此证明TBEP会引起Tm3睾丸间质细胞的氧化应激反应。另外，于100 μg·mL-1暴露24 h后，与睾丸素合成的相关基因，包括细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(P450scc)、细胞色素P450 17α-羟化类固醇脱氢酶(P450-17α)、17β-羟化类固醇脱氢酶(17β-HSD)以及睾丸素的水平均显著下降。Ren等[68]发现依赖于甲状腺激素的大鼠垂体肿瘤细胞的生长，在暴露于100 μmol·L-1的TDCIPP下会受到抑制，然而暴露于磷酸三甲酯(TMP, trimethyl phosphate)、TEP、TCEP则不会抑制生长。Schang等[69]发现除了TPP外，有机磷阻燃剂均可作为内分泌干扰物质影响鼠睾丸间质肿瘤细胞的激素水平。

除了肿瘤细胞，人们还研究了有机磷阻燃剂对神经细胞的毒性效应。Crump等[70]发现高浓度(300 μmol·L-1)的TCPP对鸡胚神经细胞的存活率没有明显的影响，TDCIPP对这种细胞的LC50为(28.7 ± 19.1) μmol·L-1，这2种有机磷阻燃剂对神经细胞的基因表达均无明显影响。Na等[71]研究了TDCIPP和TCEP对神经细胞PC12的形态、存活率、凋亡的影响，以及CAMKII、GAP43、tubulin 和 NF-H基因及蛋白的表达情况。结果表明2种有机磷阻燃剂在高浓度(200 μmol·L-1)下可以抑制细胞生长，促进凋亡，改变基本形态，显著影响基因和蛋白的表达。Wang等[72]发现在非毒性浓度条件下，含有芳香基和氯代烷基的有机磷阻燃剂都对PC12细胞赖氨酸脱羧酶的活性表现出一定的抑制效应，并导致了尸胺含量的显著下降。Laura等[73]也发现TDCIPP对PC12细胞的毒性效应呈现浓度依赖性，可抑制DNA合成，减少细胞数目以及改变神经分化。Li等[74 -75]对TDCIPP于SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的影响做了较深入的研究，通过一系列基本细胞实验及基因蛋白测试(包括Bax和Bc 1-2基因以及细胞凋亡蛋白酶等)，发现TDCIPP可以引起SH-SY5Y细胞的神经毒性以及细胞自噬，并且证明了其机理，即TDCIPP通过影响细胞的ROS(包括内质网压力以及线粒体凋亡通路，AlVIPK/mTOR/ULK1 pathways(细胞自噬通路))引起细胞的神经毒性。此外，人们也通过分子对接和分子动力学模拟，研究了OPFRs对中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)和人乳腺腺癌细胞(MCF-7)的毒性效应。Zhang等[76]通过3种体外模型(荧光素酶报告基因检测、酵母双杂交检测和E-screen检测)，检测9种OPFRs的激动/拮抗活性，并运用分子对接进一步解释雌激素受体α(ER α)和OPFRs之间的关系。荧光素酶报告基因分析显示，3种有机磷阻燃剂可以诱导雌激素效应，由高到低分别为TPP > TCP > TDCIPP，而TCEP和TEHP有显著的抗雌激素性能。除了TBP在E-screen检测中表现出促进雌激素的活性外，荧光素酶报告基因检测与其他模型的检测结果呈现高度一致。

3 研究展望(Prospect on future researches)

综上所述，全球范围内的环境中均可检测到有机磷阻燃剂，从人类工业区到人迹罕至的南极半岛，且在各种生物体内均可检测到，不过暴露水平很低，影响很小。所有研究表明：高浓度的有机磷阻燃剂可以对动物造成一定的损伤效应，而低浓度暴露则无显著影响，OPFRs主要通过对基因的调节改变激素水平，从而使动物出现不良效应。随着这种有机物越来越多地应用于人类生活的各个方面，由此越来越多的OPFRs也进入到生态环境中，威胁动物的健康以及生态平衡。对于新兴的阻燃剂，今后针对其环境暴露及毒性的探索需对以下几个方面进行重点研究：

(1)加强人类生活环境中有机磷阻燃剂的监测。例如，生活生产区域内大气、土壤、水体，以及工厂排放三废中有机磷阻燃剂的含量。

(2)加强对暴露量大的动物及人类体内有机磷阻燃剂的监测。例如，汗液、尿液等排泄物，以及人体血液中有机磷阻燃剂的含量检测，探索疾病与OPFRs的相关性。

(3)开展更多的有机磷阻燃剂毒性实验研究。一方面测试其他生物暴露于有机磷阻燃剂中的毒性效应，例如，其他哺乳动物猫、狗和灵长类动物等，以及对同种动物不同性别及年龄的毒性效应；另一方面深入研究有机磷阻燃剂的在不同生物层面的致毒机理，以分子水平为主，重点研究OPFRs对基因蛋白的表达影响以及其他生物激素分泌的影响，进而构建分子层面与细胞水平、器官水平以及个体水平之间的影响机理。

(4)加强有机磷阻燃剂对动物的间接毒性研究。动物摄入OPFRs后，会对所接触到的细胞及组织造成一定的损伤，受损部位分泌的蛋白或激素是否对其他器官或组织有毒性效应也需要深入研究；另一方面，要加强不同动物个体间的间接影响研究。例如，产子后亲代暴露对子代的影响，同一群落中暴露的动物是否影响未暴露的动物以及影响如何。

(5)研究动物对摄入体内的有机磷阻燃剂的清除及机制，探索动物的主要代谢器官对OPFRs的代谢途径及代谢效率，探寻代谢器官对OPFRs的最大无损伤剂量(即OPFRs摄入与代谢的平衡)。

(6)加强研究不同有机磷阻燃剂的动物体内复合毒性研究，探索不同的有机磷阻燃剂化合物在生物体内的复合毒性，有无相互促进或抑制毒性的作用。

[1] Luo Y L, Guo W S, Ngo H H, et al. A review on the occurrence of micropollutants in the aquatic environment and their fate and removal during wastewater treatment [J]. Science of the Total Environment, 2014, 473: 619-641

[2] Castro-Jimenez J, Berrojalbiz N, Pizarro M, et al. Organophosphate ester (OPE) flame retardants and plasticizers in the Open Mediterranean and Black Seas atmosphere [J]. Environmental Science and Technology, 2014, 48(6): 3203-3209

[3] Khan M U, Li J, Zhang G, et al. First insight into the levels and distribution of flame retardants in potable water in Pakistan: An underestimated problem with an associated health risk diagnosis [J]. Science of the Total Environment, 2016, 565: 346-359

[4] Mihajlovic I, Fries E. Atmospheric deposition of chlorinated organophosphate flame retardants (OFR) onto soils [J]. Atmospheric Environment, 2012, 56: 177-183

[5] Mihajlovic I, Miloradov M V, Fries E. Application of Twisselmann extraction, SPME, and GC-MS to assess input sources for organophosphate esters into soil [J]. Environmental Science and Technology, 2011, 45(6): 2264-2269

[6] Postigo C, Barcelo D. Synthetic organic compounds and their transformation products in groundwater: Occurrence, fate and mitigation [J]. Science of the Total Environment, 2015, 503: 32-47

[7] Venier M, Dove A, Romanak K, et al. Flame retardants and legacy chemicals in Great Lakes' water [J]. Environmental Science and Technology, 2014, 48(16): 9563-9572

[8] Bradley M, Rutkiewicz J, Mittal K, et al. In ovo exposure to organophosphorous flame retardants: Survival, development, neurochemical, and behavioral changes in white leghorn chickens [J]. Neurotoxicology and Teratology, 2015, 52: 228-235

[9] Chen G L, Jin Y X, Wu Y, et al. Exposure of male mice to two kinds of organophosphate flame retardants (OPFRs) induced oxidative stress and endocrine disruption [J]. Environmental Toxicology and Pharmacology, 2015, 40(1): 310-318

[10] Fernie K J, Palace V, Peters L E, et al. Investigating endocrine and physiological parameters of captive American Kestrels exposed by diet to selected organophosphate flame retardants [J]. Environmental Science and Technology, 2015, 49(12): 7448-7455

[11] Hou R, Xu Y P, Wang Z J. Review of OPFRs in animals and humans: Absorption, bioaccumulation, metabolism, and internal exposure research [J]. Chemosphere, 2016, 153: 78-90

[12] Dodson R E, Perovich L J, Covaci A, et al. After the PBDE phase-out: A broad suite of flame retardants in repeat house dust samples from California [J]. Environmental Science and Technology, 2012, 46(24): 13056-13066

[13] Cristale J, Hurtado A, Gomez-Canela C, et al. Occurrence and sources of brominated and organophosphorus flame retardants in dust from different indoor environments in Barcelona, Spain [J]. Environmental Research, 2016, 149: 66-76

[14] Guo J H, Venier M, Salamova A, et al. Bioaccumulation of dechloranes, organophosphate esters, and other flame retardants in Great Lakes fish [J]. Science of the Total Environment, 2017, 583: 1-9

[15] Cao D D, Guo J H, Wang Y W, et al. Organophosphate esters in sediment of the Great Lakes [J]. Environmental Science and Technology, 2017, 51(3): 1441-1449

[16] Esteban S, Moreno-Merino L, Matellanes R, et al. Presence of endocrine disruptors in freshwater in the northern Antarctic Peninsula region [J]. Environmental Research, 2016, 147: 179-192

[17] He C T, Zheng J, Qiao L, et al. Occurrence of organophosphorus flame retardants in indoor dust in multiple microenvironments of southern China and implications for human exposure [J]. Chemosphere, 2015, 133: 47-52

[18] Ding J J, Shen X L, Liu W P, et al. Occurrence and risk assessment of organophosphate esters in drinking water from Eastern China [J]. Science of the Total Environment, 2015, 538: 959-965

[19] Lee S, Jeong W, Kannan K, et al. Occurrence and exposure assessment of organophosphate flame retardants (OPFRs) through the consumption of drinking water in Korea [J]. Water Research, 2016, 103: 182-188

[20] Li J, Yu N Y, Zhang B B, et al. Occurrence of organophosphate flame retardants in drinking water from China [J]. Water Research, 2014, 54: 53-61

[21] Zhang X L, Zou W, Mu L, et al. Rice ingestion is a major pathway for human exposure to organophosphate flame retardants (OPFRs) in China [J]. Journal of Hazardous Materials, 2016, 318: 686-693

[22] Cao S X, Zeng X Y, Song H, et al. Levels and distributions of organophosphate flame retardants and plasticizers in sediment from Taihu Lake, China [J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2012, 31(7): 1478-1484

[23] Wang R M, Tang J H, Xie Z Y, et al. Occurrence and spatial distribution of organophosphate ester flame retardants and plasticizers in 40 rivers draining into the Bohai Sea, North China [J]. Environmental Pollution, 2015, 198: 172-178

[24] Lai S C, Xie Z Y, Song T L, et al. Occurrence and dry deposition of organophosphate esters in atmospheric particles over the northern South China Sea [J]. Chemosphere, 2015, 127: 195-200

[25] Wan W N, Zhang S Z, Huang H L, et al. Occurrence and distribution of organophosphorus esters in soils and wheat plants in a plastic waste treatment area in China [J]. Environmental Pollution, 2016, 214: 349-353

[26] Ren G F, Chen Z, Feng J L, et al. Organophosphate esters in total suspended particulates of an urban city in East China [J]. Chemosphere, 2016, 164: 75-83

[27] Ding J J, Xu Z M, Huang W, et al. Organophosphate ester flame retardants and plasticizers in human placenta in Eastern China [J]. Science of the Total Environment, 2016, 554: 211-217

[28] Ma Y L, Jin J, Li P, et al. Organophosphate ester flame retardant concentrations and distributions in serum from inhabitants of Shandong, China, and changes between 2011 and 2015 [J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2017, 36(2): 414-421

[29] Hoffman K, Daniels J L, Stapleton H M. Urinary metabolites of organophosphate flame retardants and their variability in pregnant women [J]. Environment International, 2014, 63: 169-172

[30] Butt C M, Congleton J, Hoffman K, et al. Metabolites of organophosphate flame retardants and 2-ethylhexyl tetrabromobenzoate in urine from paired mothers and toddlers [J]. Environmental Science and Technology, 2014, 48(17): 10432-10438

[31] Ali N, Van den Eede N, Dirtu A C, et al. Assessment of human exposure to indoor organic contaminants via dust ingestion in Pakistan [J]. Indoor Air, 2012, 22(3): 200-211

[32] Abdallah M A, Pawar G, Harrad S. Human dermal absorption of chlorinated organophosphate flame retardants: Implications for human exposure [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2016, 291: 28-37

[33] Carignan C C, McClean M D, Cooper E M, et al. Predictors of tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate metabolite in the urine of office workers [J]. Environment International, 2013, 55: 56-61

[34] Fromme H, Lahrz T, Kraft M, et al. Organophosphate flame retardants and plasticizers in the air and dust in German daycare centers and human biomonitoring in visiting children (LUPE 3) [J]. Environment International, 2014, 71: 158-163

[35] Gomes G, Ward P, Lorenzo A, et al. Characterizing flame retardant applications and potential human exposure in backpacking tents [J]. Environmental Science and Technology, 2016, 50(10): 5338-5345

[36] Greaves A K, Letcher R J. Comparative body compartment composition and in ovo transfer of organophosphate flame retardants in North American Great Lake sherring gulls [J]. Environmental Science and Technology, 2014, 48(14): 7942-7950

[37] Liu X, Ji K, Choi K. Endocrine disruption potentials of organophosphate flame retardants and related mechanisms in H295R and MVLN cell lines and in zebrafish [J]. Aquatic Toxicology, 2012, 114: 173-181

[38] Liu X S, Jung D, Jo A, et al. Long-term exposure to triphenylphosphate alters hormone balance and HPG, HPI, and HPT gene expression in zebrafish (Daniorerio) [J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2016, 35(9): 2288-2296

[39] Du Z K, Zhang Y, Wang G W, et al. TPhP exposure disturbs carbohydrate metabolism, lipid metabolism, and the DNA damage repair system in zebrafish liver [J]. Scientific Reports, 2016, 6: 21827

[40] Dishaw L V, Hunter D L, Padnos B, et al. Developmental exposure to organophosphate flame retardants elicits overt toxicity and alters behavior in early life stage zebrafish (Daniorerio) [J]. Toxicological Sciences, 2014, 142(2): 445-454

[41] Ma Z Y, Tang S, Su G Y, et al. Effects of tris (2-butoxyethyl) phosphate (TBOEP) on endocrine axes during development of early life stages of zebrafish (Daniorerio) [J]. Chemosphere, 2016, 144: 1920-1927

[42] Ma Z Y, Yu Y J, Tang S, et al. Differential modulation of expression of nuclear receptor mediated genes by tris(2-butoxyethyl) phosphate (TBOEP) on early life stages of zebrafish (Daniorerio) [J]. Aquatic Toxicology, 2015, 169: 196-203

[43] Behl M, Hsieh J H, Shafer T J, et al. Use of alternative assays to identify and prioritize organophosphorus flame retardants for potential developmental and neurotoxicity [J]. Neurotoxicology and Teratology, 2015, 52: 181-193

[44] Du Z K, Wang G W, Gao S X, et al. Aryl organophosphate flame retardants induced cardiotoxicity during zebrafish embryogenesis: By disturbing expression of the transcriptional regulators [J]. Aquatic Toxicology, 2015, 161: 25-32

[45] Kim S, Jung J, Lee I, et al. Thyroid disruption by triphenyl phosphate, an organophosphate flame retardant, in zebrafish (Daniorerio) embryos/larvae, and in GH3 and FRTL-5 cell lines [J]. Aquatic Toxicology, 2015, 160: 188-196

[46] Fu J, Han J, Zhou B S, et al. Toxicogenomic responses of zebrafish embryos/larvae to tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (TDCPP) reveal possible molecular mechanisms of developmental toxicity [J]. Environmental Science and Technology, 2013, 47(18): 10574-10582

[47] Noyes P D, Haggard D E, Gonnerman G D, et al. Advanced morphological - behavioral test platform reveals neurodevelopmental defects in embryonic zebrafish exposed to comprehensive suite of halogenated and organophosphate flame retardants [J]. Toxicological Sciences, 2015, 145(1): 177-195

[48] Isales G M, Hipszer R A, Raftery T D, et al. Triphenyl phosphate-induced developmental toxicity in zebrafish: Potential role of the retinoic acid receptor [J]. Aquatic Toxicology, 2015, 161: 221-230

[49] Wang Q W, Lam J C W, Man Y C, et al. Bioconcentration, metabolism and neurotoxicity of the organophorous flame retardant 1,3-dichloro 2-propyl phosphate (TDCPP) to zebrafish [J]. Aquatic Toxicology, 2015, 158: 108-115

[50] Yuan L L, Li J S, Zha J M, et al. Targeting neurotrophic factors and their receptors, but not cholinesterase or neurotransmitter, in the neurotoxicity of TDCPP in Chinese rare minnow adults (Gobiocyprisrarus) [J]. Environmental Pollution, 2016, 208: 670-677

[51] Arukwe A, Carteny C C, Eggen T. Lipid peroxidation and oxidative stress responses in juvenile salmon exposed to waterborne levels of the organophosphate compounds tris(2-butoxyethyl)- and tris(2-chloroethyl) phosphates [J]. Journal of Toxicology and Environmental Health-Part A-Current Issues, 2016, 79(13-15): 515-525

[52] Arukwe A, Carteny C C, Moder M, et al. Differential modulation of neuro- and interrenal steroidogenesis of juvenile salmon by the organophosphates - tris(2-butoxyethyl)- and tris(2-cloroethyl) phosphate [J]. Environmental Research, 2016, 148: 63-71

[53] Farhat A, Crump D, Chiu S, et al. In ovo effects of two organophosphate flame retardants-TCPP and TDCPP-on pipping success, development, mRNA expression, and thyroid hormone levels in chicken embryos [J]. Toxicological Sciences, 2013, 134(1): 92-102

[54] Farhat A, Buick J K, Williams A, et al. Tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate perturbs the expression of genes involved in immune response and lipid and steroid metabolism in chicken embryos [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2014, 275(2): 104-112

[55] Farhat A, Crump D, Porter E, et al. Time-dependent effects of the flame retardant tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (TDCPP) on mRNA expression,invitroandinovo, reveal optimal sampling times for rapidly metabolized compounds [J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2014, 33(12): 2842-2849

[56] Crump D, Porter E, Egloff C, et al. 1,2-Dibromo-4-(1,2-dibromoethyl)-cyclohexane and tris(methylphenyl) phosphate cause significant effects on development, mRNA expression, and circulating bile acid concentrations in chicken embryos [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2014, 277(3): 279-287

[57] Egloff C, Crump D, Porter E, et al. Tris(2-butoxyethyl)phosphate and triethyl phosphate alter embryonic development, hepatic mRNA expression, thyroid hormone levels, and circulating bile acid concentrations in chicken embryos [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2014, 279(3): 303-310

[58] Zhao F, Wang J, Fang Y J, et al. Effects of tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate on pathomorphology and gene/protein expression related to thyroid disruption in rats [J]. Toxicology Research, 2016, 5(3): 921-930

[59] Moser V C, Phillips P M, Hedge J M, et al. Neurotoxicological and thyroid evaluations of rats developmentally exposed to tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate (TDCIPP) and tris(2-chloro-2-ethyl)phosphate (TCEP) [J]. Neurotoxicology and Teratology, 2015, 52: 236-247

[60] Li J H, Su G Y, Zou M, et al. Effects of tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate on growth, reproduction, and gene transcription ofDaphniamagnaat environmentally relevant concentrations [J]. Environmental Science and Technology, 2015, 49(21): 12975-12983

[61] Pang L, Liu J F, Yin Y G, et al. Evaluating the sorption of organophosphate esters to different sourced humic acids and its effects on the toxicity toDaphniamagna[J]. Environmental Toxicology and Chemistry, 2013, 32(12): 2755-2761

[62] Cristale J, Vazquez A G, Barata C, et al. Priority and emerging flame retardants in rivers: Occurrence in water and sediment,Daphniamagnatoxicity and risk assessment [J]. Environment International, 2013, 59: 232-243

[63] Li J, Giesy J P, Yu L Q, et al. Effects of tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (TDCPP) inTetrahymenathermophila: Targeting the ribosome [J]. Scientific Reports, 2015, 5: 10562

[64] Li J, Ma X F, Su G Y, et al. Multigenerational effects of tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate on the free-living ciliate protozoaTetrahymenathermophilaexposed to environmentally relevant concentrations and after subsequent recovery [J]. Environmental Pollution, 2016, 218: 50-58

[65] Zhang J K, Williams T D, Chipman J K, et al. Defensive and adverse energy-related molecular responses precede tris (1,3-dichloro-2-propyl) phosphate cytotoxicity [J]. Journal of Applied Toxicology, 2016, 36(5): 649-658

[66] An J, Hu J W, Shang Y, et al. The cytotoxicity of organophosphate flame retardants on HepG2, A549 and Caco-2 cells [J]. Journal of Environmental Science and Health Part A-Toxic/Hazardous Substances and Environmental Engineering, 2016, 51(11): 980-988

[67] Jin Y X, Chen G L, Fu Z W. Effects of TBEP on the induction of oxidative stress and endocrine disruption in Tm3 Leydig cells [J]. Environmental Toxicology, 2016, 31(10): 1276-1286

[68] Ren X M, Cao L Y, Yang Y, et al.Invitroassessment of thyroid hormone receptor activity of four organophosphate esters [J]. Journal of Environmental Sciences, 2016, 45: 185-190

[69] Schang G, Robaire B, Hales B F. Organophosphate flame retardants act as endocrine-disrupting chemicals in MA-10 mouse tumor Leydig cells [J]. Toxicological Sciences, 2016, 150(2): 499-509

[70] Crump D, Chiu S, Kennedy S W. Effects of tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate and tris(1-chloropropyl) phosphate on cytotoxicity and mRNA expression in primary cultures of avian hepatocytes and neuronal cells [J]. Toxicological Sciences, 2012, 126(1): 140-148

[71] Ta N, Li C N, Fang Y J, et al. Toxicity of TDCPP and TCEP on PC12 cell: Changes in CAMKII, GAP43, tubulin and NF-H gene and protein levels [J]. Toxicology Letters, 2014, 227(3): 164-171

[72] Wang S F, Wan B, Zhang L Y, et al.Invitroinhibition of lysine decarboxylase activity by organophosphate esters [J]. Biochemical Pharmacology, 2014, 92(3): 506-516

[73] Dishaw L V, Powers C M, Ryde I T, et al. Is the Penta BDE replacement, tris (1,3-dichloropropyl) phosphate (TDCPP), a developmental neurotoxicant? Studies in PC12 cells [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2011, 256(3): 281-289

[74] Li R, Zhou P, Guo Y, et al. Tris (1,3-dichloro-2-propyl) phosphate -induced apoptotic signaling pathways in SH-SY5Y neuroblastoma cells [J]. Neurotoxicology, 2017, 58: 1-10

[75] Li R, Zhou P, Guo Y, et al. Tris (1, 3-dichloro-2-propyl) phosphate induces apoptosis and autophagy in SH-SY5Y cells: Involvement of ROS-mediated AMPK/mTOR/ULK1 pathways [J]. Food and Chemical Toxicology, 2017, 100: 183-196

[76] Zhang Q, Lu M Y, Dong X W, et al. Potential estrogenic effects of phosphorus-containing flame retardants [J]. Environmental Science and Technology, 2014, 48(12): 6995-7001