颅内动脉瘤的分子学研究进展

叶 方，蔡静芬

（上海高桥社区卫生服务中心，上海 200000）

颅内动脉瘤发病机制涉及多方面，包括基因遗传、血流动力学、环境因素等方面。在众多因素中，炎症反应始终扮演者着重要角色。研究发现，颅内动脉瘤壁中含有丰富的炎症细胞及大量的炎症因子，这与动脉内弹力层降解、中弹力层的薄弱及外膜的消失密切相关。因此我们对颅内动脉瘤发生过程中相关的分子改变进行概述。

1 核因子kB（NF-kB）

在颅内动脉瘤形成及发展过程中，NF-kB是一个重要调控因子。研究发现，在动脉瘤形成的早期，NF-kB的表达会明显上升，在给予诱导型NF-kB寡聚脱氧核苷酸抑制其分泌后，颅内动脉瘤的发生概率也会降低。

NF-kB能诱导并调控巨噬细胞募集和激活的相关炎症基因的表达，调控巨噬细胞TGF-β的分泌，影响I、II型胶原蛋白的转录，引起血管重塑。在颅内动脉瘤管壁中一般存在M1和M2两种类型巨噬细胞。两种巨噬细胞的作用相互拮抗。在破裂动脉瘤中，这种平衡会被打破，而M1的分泌会明显高于M2。

有学者认为，巨噬细胞的浸润、血流动力学的改变主要通过环氧化酶2-前列腺素2-前列腺素受体2-核因子kB这一正反馈通路介导颅内动脉瘤的慢性炎症反应，而NF-kB诱导产生的单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）是这条通道的启动点[1]。在人类动脉瘤壁中，内皮细胞通过感知血流动力学改变引起的壁切应力变化，激活并分泌NF-kB。动物实验也证实，抑制NF-kB可以明显降低动脉瘤的发病率。

2 肿瘤坏死因子a（TNF-a）

肿瘤坏死因子a是一种促炎性细胞因子，具有多种生物效应，可引起内皮细胞功能障碍、炎症反应的发生、血管平滑肌细胞凋亡（血管结构破坏）、动脉粥样硬化（细胞外基质的重塑）。在具有动脉瘤危险因素如高血压、高壁切应力、吸烟患者中，均有TNF-a表达上调现象[2]。

炎症细胞分泌的TNF-a在早期会引起平滑肌细胞的增殖和凋亡。当平滑肌细胞凋亡后，巨噬细胞会迁移到凋亡部位，分泌MMP破坏血管的完整结构[3]。另外，TNF-a还能通过调控Fas相关死亡域蛋白，介导细胞凋亡。在颅内动脉瘤患者中，Fas相关死亡域蛋白的表达明显增高[4]。

正常生理功能下，活化的T细胞或B细胞、单核细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞会分泌IL-10以拮抗TNF-a的生物学效应，从而限制和终止其效应。在动脉瘤患者体内也存在IL-10表达下调或缺失现象[5]。Muhammad S Ali等[6]通过体外培养平滑肌细胞实验首次提出TNF-a可通过调节血管平滑肌细胞表型的变化（收缩型转变为分泌型）调控炎症反应，影响颅内动脉瘤的形成的。值得一提的是，平滑肌表型改变过程还可被TNF-a抑制剂（3，6'-dithiothalidomide ）所逆转，这可能为未来治疗动脉瘤提供一种新的治疗措略。

3 粘附因子（CAM）

粘附因子最主要的两种类型为血管粘附因子-1（VCAM-1）和细胞间粘附因子（ICAM-1）。它们可以使粒细胞聚集在受损内皮细胞，促进粒细胞穿透血管壁进入组织间质，进而引起组织破坏。在早期研究升主动脉瘤动物模型时发现，动脉瘤壁VCAM-1、ICAM-1都显著表达，因此认为血管粘附因子参与动脉瘤的发病机制[7]。

在临床研究中发现，通过测定患者血清中可溶性ICAM（sICAM）浓度可预测蛛网膜下腔出血患者的愈后情况。进一步研究发现，蛛网膜下腔出血后迟发性缺血性神经功能障碍也与粘附因子有关。Dufour A等在后续研究中发现高剂量地塞米松能够下调TNF-a诱导的内皮细胞VCAM-1的表达。

最新研究表明，动脉瘤的动物模型中尼古丁浓度与血浆中VCAM-1浓度存在相关性，低浓度可促进VCAM-1表达，而高浓度却表现出抑制效果。正常吸烟患者尼古丁会促进VCAM-1的表达[8]。Li S等[9]还发现阿司匹林能够逆转动脉瘤建模成功后VCAM-1、单核细胞趋化因子1（MCP-1）、NF-kB的升高。

4 基质金属蛋白酶（MMPs）

MMPs是一类膜外或膜结合蛋白酶，中性粒细胞和血管细胞都能分泌。在大脑中，基质金属蛋白酶对组织形成、神经网络重塑和血脑屏障完整性至关重要。

最先被研究的是MMP-9（明胶酶B），这是一种锌依赖性内肽酶，可以激活IV型胶原蛋白酶，进而引起细胞基底膜的破坏与降解[10]。1997年，SC Kim等首次发现MMP-9与动脉瘤相关，在随后的研究中，这一观点也被证实并得到认同[11]。

MMP家族中另一个重要的成员MMP-2，也被发现与动脉瘤的形成相关。在动脉瘤壁全层，MMP-2的表达都会明显增高，特别是在瘤壁的中膜和外膜[11-12]。在动物动脉瘤模型中选择性抑制MMP2、9表达会抑制动脉瘤的进一步发展，降低动脉瘤的破裂风险[13]。在动脉瘤形成的早期阶段，平滑肌细胞表型改变后分泌的MMP起到了关键作用。

2012年，H Makino等[14]发现四环素可以特性抑制MMPs活性，降低MMP-2、MMP-9的表达，在动脉瘤形成后，可以使动脉瘤处于稳定状态，预防或延迟动脉瘤的破裂。Chen J等[15]在比较MMP-9、IL-10、骨桥蛋白修饰弹簧圈对促进动脉瘤愈合的影响时发现，MMP-9修饰弹簧圈促进动脉瘤愈合的效果不如IL-10和骨桥蛋白修饰的弹簧圈。

5 环氧合酶2（COX2）和微粒体前列腺素E2合成酶-1（mPGES-1）

COX2、mPGES-1能催化环氧合酶的异构化，从而使PGH2形成PGE2。在阻断COX2/mPGES-1通路可以抑制颈动脉的粥样硬化。在动物模型中，抑制COX2/mPGES-1能够抑制血管损伤后内皮细胞的过度增生。Hasan D[16]等通过人类颅内动脉瘤的标本的进一步研究发现破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤的样本中COX-2、mPGES-1都有显著表达，在破裂动脉瘤中尤为突出。并推测阿司匹林可能是通过抑制COX-2合成从而降低动脉瘤破裂风险。

6 髓过氧化物酶（MPO）

髓过氧化物酶属于血红素过氧化物酶家族，主要由活化的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌，能够诱导产生血管过氧化物酶1从而促进炎症反应。Chu Y[17]等通过比较患者颅内动脉瘤腔内和股动脉血中髓过氧化物酶蛋白的表达量发现，前者髓过氧化物酶的量是后者的2-7倍。进一步的动物实验也发现，敲出髓过氧化物酶基因后，促炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、COX-2、基质金属蛋白酶8，13、CD68的表达量基本正常，动脉瘤模型动脉瘤的发生率明显降低。另外，MPO能增加内皮细胞粘附因子的分泌，加重炎症反应并可能导致炎症的局部化，促进动脉瘤的形成和发展。

7 展 望

目前颅内动脉瘤的主要治疗手段分为血管内栓塞治疗和手术夹闭。虽然手术夹闭效果确切，但是对患者的损伤太大，并且深部的动脉瘤也无法通过手术来治疗。而选择血管内治疗动脉瘤面临最大的问题就是复发率高。在颅内动脉瘤的各种发病机制中，炎症反应及炎症因子与动脉瘤的发生、发展甚至破裂都密切相关。研究已经证实，抑制炎症反应及下游通道能够降低动脉瘤发生率，延缓动脉瘤进展。但仍需要更进一步的研究，来证明动脉瘤发生发展过程中炎症因子间的相互影响，从而为临床上通过药物治疗动脉瘤提供可能。

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