线粒体靶向抗肿瘤药物的生物活性研究

毕超

在恶性肿瘤疾病发展的影响下，人类随之加快了对抗肿瘤治疗的研究，并发现在基因表达中不同的肿瘤疾病存在着差异，即便是同一类患者也表现出不同的基因突变，为此，提出一种更为稳定且不容易发生突变的靶标成为了抗肿瘤治疗的关键[1]。而经过长期的研究证实，线粒体功能随着肿瘤的发生、发展也相应的发生着改变，并且线粒体是细胞死亡的关键调控因素，故线粒体靶向药物成为了抗肿瘤药物研发的重要方向[2]。现就线粒体靶向抗肿瘤药物的生物活性作如下总结。

1 线粒体靶向抗肿瘤药物与离体线粒体的相互作用

线粒体是机体中非常重要的核心细胞器，主要用于对细胞生与死进行控制，在细胞进行ATP合成、代谢反应以及凋亡等机制中均有参与作用，并对这些细胞变化进行全面调控。尽管关于“原位（in situ）”的线粒体研究方法已非常多，即基于细胞水平对线粒体活性进行研究，但通过提取细胞或者组织株中的离体线粒体，在线粒体功能研究中具有更高的优势[3]。作为独立研究对象的离体线粒体，其能够更好的明确线粒体的具体功能与机制。主要方法：

1.1 Clark型氧电极

呼吸控制率是指未参与到腺苷二磷酸过程中的呼吸率与参与到腺苷二磷酸过程中的呼吸率之间的比值，其能够对氧化磷酸化效率以及线粒体结构完整程度的充分体现。通过该方法的测定，可更清楚的测定出药物对线粒体呼吸速率所带来的影响。

1.2 荧光光谱法

该方法主要是对线粒体的跨膜电势进行测定。因线粒体内膜两侧本身就存在着跨膜电势，其参与线粒体正常功能运行的作用，当线粒体功能表现出受损时，其膜电势也会相应改变。在荧光光谱法的测定中，主要以亲脂性阳性离子作为探针，即可形成荧光光谱，非常直观地观察到线粒体膜电势的改变[4]。

1.3 紫外可见分光光度仪

线粒体靶向抗肿瘤药物在进入机体后，会对线粒体带来直接的作用，从而较为清楚的观察到线粒体渗透压的变化情况，从而使得细胞质内的水或者其他离子均能够随之进入到线粒体中，使得线粒体表现出外膜肿胀，从而充分了解药物的干预情况[5]。

2 线粒体靶向抗肿瘤药物与脱氧核糖核酸（DNA）的相互作用

在生命活动过程中，DNA是非常重要的遗传物质，是各种遗传物质与基因表达的重要基础。通过研究线粒体靶向抗肿瘤药物进入机体后，与DNA之间的相互作用情况，可更好的阐明药物对遗传信息复制与转录造成的影响，进而掌握药物对基因带来的影响和机理，为抗肿瘤药物的选择提供参考[6]。药物分子在与DNA相互作用期间，主要包括非共价相互结合、共价相互结合以及DNA链断裂这三种。其中非共价相互结合模式主要包含了沟槽作用、嵌插作用以及静电的结合。该作用过程，与血清蛋白、药物相互作用的研究方法非常的相似，药物与DNA之间的相互作用主要通过粘度法、光谱法、电化学法等进行了解。

3 线粒体靶向抗肿瘤药物与人血清白蛋白（HSA）的相互作用

线粒体靶向抗肿瘤药物与HSA等蛋白进行可逆结合，是药物动力学研究中非常重要的环节。在药物与血清蛋白进行相互结合的过程中，以游离态表现的药物浓度会随之下降，从而使得药物的生理活性因此减弱。因部分因素而造成的药物与血清蛋白结合力下降的过程中，药物会随即自血清蛋白上卸载下，从而使得游离态药物的浓度重新增多，促使药物生理活性得以恢复[7]。为此，在平衡线粒体靶向抗肿瘤药物的预期效果和副作用时，药物与血清蛋白结合能力是非常关键的调控因素。除此之外，针对部分表现出特异性靶向作用的药物，只需要经由生物大分子对药物运载、结合以及释放，经由生物体的吸收，才可保证药物在进入机体之后作用于靶向目标，最终更好的发挥靶向给药的效果[8]。基于该原因，在对线粒体靶向抗肿瘤药物的作用效果，其与血清蛋白的结合能力的参数可以说是非常重要的判断指标。目前，针对在线粒体靶向抗肿瘤药物与HSA相互作用的测定中，主要通过超滤法、平衡透析法、色谱层析法等实施。

4 结论

线粒体作为细胞存活、死亡的调控细胞器，积极参与肿瘤的形成，使得其成为了抗肿瘤治疗的新的靶向治疗目标。但就当前实际情况来看，关于线粒体靶向抗肿瘤药物的研究非常少，关于其生物活性的研究也相对有限，关于具体机制还有诸多无法明确的地方，为此，对线粒体靶向抗肿瘤药物的具体机制进行研究探索，可更好的实现该类型药物的推广和应用。

[1] 潘凌立，李东巍，雷克林． 线粒体靶向抗肿瘤药物及其分类[J]．化学与生物工程，2016，34（5）：6-11，14．

[2] 韩旻，李畅，郭望葳，等． 线粒体靶向药物输送抗肿瘤的研究进展 [J]． 药学学报，2016，64（2）：257-263．

[3] 朱青，刁飞扬，刘嘉茵． 孤核受体NR4A1通过线粒体机制调控细胞凋亡[J]． 国际生殖健康/计划生育杂志，2017，36（6）：488-491，513．

[4] 李淑群，陈谦，廖维甲，等． 新型线粒体靶向铂类配合物Morplatin抑制肝癌细胞HepG2增殖和抑制细胞球侵袭的研究[J]． 中国肿瘤临床，2017，44（15）：750-754．

[5] 王华南，徐文清． 线粒体内抗肿瘤靶点研究进展[J]． 辽宁中医药大学学报，2017，19（8）：158-162．

[6] 刘爱赟，侯晓双，丁娅． 基于线粒体靶向机制的抗肿瘤制剂的研究进展 [J]． 药学学报，2017，65（6）：879-887．

[7] 任大堆，孙竞，陈冬，等． 线粒体通透性转换孔对细胞程序性死亡的调控机制及其靶向药物研究进展[J]． 国际药学研究杂志，2017，44（5）：415-419．

[8] 徐鹏程，于鑫，郭兆明，等． 靶向线粒体的载体给药系统研究进展[J]． 内蒙古大学学报（自然科学版），2017，58（2）：219-224．