肥胖与儿童代谢性疾病

商晓红

山东大学附属山东省立医院(250021)

近年来因儿童肥胖的流行，代谢异常的聚集状态越来越多地见于儿童群体，随之而来的患病率逐年上升，儿童代谢性疾病已成为国内外共同关注的热点问题。而肥胖儿童也成为代谢综合征(MS) 、2型糖尿病 、脂代谢紊乱以及心脑血管疾病等慢性疾病的后备人群，这些疾病既是常见的代谢性疾病，也是心、脑血管病变的病理基础及高危因素。加强对这些疾病的早期干预，可以有效降低心脑血管疾病发生风险 。

1 肥胖的定义与儿童肥胖的现状

肥胖的定义是指人体内细胞增多或细胞体积增大导致体内脂肪成分显著增高的一种能量代谢障碍疾病，是在基因、环境、行为(静息生活方式)、社会(饮食结构)、经济、文化等多种因素相互作用下导致机体能量储存过多引起的疾病。调查显示: 我国肥胖人口已达7000万, 儿童单纯性肥胖已达2000万，并以每年 5% 的速度递增。

儿童肥胖中95%以上为单纯性肥胖，而儿童单纯性肥胖即是以营养过剩、消耗不足和生长发育异常，造成全身脂肪组织过度积聚为特征表现的慢性疾病，与生活方式密切相关。儿童肥胖症是全球的公共卫生问题，在我国其发病率也日趋严峻。目前儿童肥胖症已在全球呈流行态势，美国肥胖儿童占总美国儿童数量的17%，且近30年来，美国学龄前期2～5岁肥胖儿童数量增加了4倍，6～11岁肥胖儿童数量增加了3倍。然而，令人关注的是我国儿童、青少年的超重和肥胖呈流行趋势。2006年进行的第3次全国儿童肥胖流行病学调查显示，10年来我国0～6岁儿童超重和肥胖总检出率分别为19.8%和7.2%。从我国儿童、青少年肥胖分布的特点来看：城市高于农村； 沿海及经济发达地区高于内地及经济落后地区；大城市高于小城市；男生高于女生； 10～12岁年龄组是儿童肥胖高发年龄段。北京、上海等大城市的儿童肥胖率已接近世界发达国家水平。儿童单纯性肥胖人数不断增加, 已严重威胁儿童身心健康。

2 儿童肥胖的诊断标准

对儿童肥胖症的诊断，目前国际上多用体质量指数(BMI，kg/m2)为标准。国际上，定义成人正常 BMI值为18.5～22.9 kg/m2。由于儿童和青少年(<18岁)生长发育的特征，从出生到成年间身体形态的不断变化，儿童期体质量指数值不是一个静态的范围，且存在性别差异。为避免固定 BMI值诊断儿童肥胖的局限性，采用同年龄同性别的 BMI百分位数做为诊断儿童肥胖的标准已得到国际广泛认同。目前临床及公共卫生监督组织多将儿童BMI≥同年龄同性别儿童85百分位数定义为超重，BMI≥同年龄同性别儿童95百分位数定义为肥胖，该诊断标准也已为我国所接受并应用于儿科临床。

3 肥胖对儿童内分泌代谢的影响

3.1 脂代谢紊乱

肥胖的始动原因是高脂饮食增加脂肪贮存，脂肪组织不只是储存能量的组织，亦是机体最大的内分泌组织。脂肪细胞本身能分泌许多脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、抵抗素、内酯素、促酰化蛋白、TNF、IL-6 和IL-18等，具有广泛的生物学效应，与食欲控制、能量消耗、炎性反应、糖代谢和脂代谢等均有密切关系。

当脂肪组织容积增大时，血浆中上述脂肪细胞因子水平大多数显著增高，这些因子功能异常，未能正常发挥抑制摄食及分解脂肪等作用，从而导致患者脂代谢紊乱。肥胖儿童高脂血症，主要表现为三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白水平降低。肥胖患者大都有高非酯化脂肪酸。高水平非酯化脂肪酸是导致胰岛素抵抗(IR)的主要机制之一。研究证实，儿童期血脂紊乱在成年期疾病如动脉粥样硬化、高血压的发生发展中起重要作用。

3.2 糖代谢紊乱

肥胖症存在着明显的IR。IR是机体对一定浓度的胰岛素生物反应性降低, 即对胰岛素不敏感, 这种不敏感主要表现在调节机体的糖代谢方面。由于机体对胰岛素调节糖代谢作用的敏感性下降, 为了维持正常的血糖水平, 势必分泌出大量的胰岛素, 以代偿这种不敏感所造成的胰岛素相对不足。而肥胖患者中有糖尿病遗传易感性的个体，早期出现IR 时，胰岛β细胞代偿性分泌增多，引发高胰岛素血症；当β细胞分泌胰岛素不能完全代偿IR时，出现餐后血糖水平升高，进入糖耐量异常期； 当IR 进一步加重时，高葡萄糖的毒性作用可抑制β细胞分泌胰岛素，而β细胞因长期过度代偿也发生了功能衰竭，糖代谢进一步恶化，发展为2型糖尿病。

肥胖导致糖尿病的机制可能为脂肪因子分泌异常及骨骼肌、肝脏的脂质沉积等干预胰岛素信号的转导，从而参与IR的发生，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用降低，最后发展为糖尿病。IR是肥胖及糖尿病的共同基础。也有研究表明，脂肪组织可分泌多种蛋白激素以及炎症细胞因子，如TNF-α、IL-8、CRP等，这些因子参与调节胰岛素作用、糖脂代谢等过程。有研究显示，肥胖儿童存在高血糖、高胰岛素血症、糖耐量受损及IR，糖耐量受损及IR的发病率与儿童肥胖程度密切相关，肥胖程度越重，糖耐量受损及IR的发病率越高。

3.3 肥胖对内分泌轴的影响

内分泌轴对处于生长发育期的儿童有着至关重要的作用，而通过代谢、激素、体液等诸多因素的相互作用，儿童肥胖对其正常的内分泌作用产生了诸多影响。

3.3.1肥胖对下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响研究发现，肥胖猫血清游离甲状腺素( fT4) 显著升高。其发生机制是脂肪酸抑制了细胞摄取甲状腺激素和(或)抑制甲状腺激素与垂体甲状腺激素受体结合，导致甲状腺激素抵抗。在非糖尿病成人的研究中发现，随着血清促甲状腺激素(TSH)水平和 IR 的增加，血脂异常发生率相应增加。在糖尿病人群的研究中也发现，血清 TSH 水平与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈负相关，与其他血脂水平呈正相关。研究表明，IR 可影响甲状腺功能和血清胆固醇的关系。肥胖易出现甲状腺功能异常，甲状腺功能异常又可促进肥胖发展为MS。

3.3.2肥胖对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的影响HPA轴的最终产物—皮质醇可以拮抗胰岛素、生长激素和性激素作用，促进腹部脂肪的堆积。通常库欣综合征患者分泌皮质醇增多，表现为过度的中心性肥胖，而单纯性肥胖患者也有皮质醇分泌和 HPA轴功能的异常。一般认为，内脏脂肪组织中糖皮质激素受体(GR)密度比其他部位脂肪组织高，皮质醇-受体复合物通过与脂蛋白脂酶基因结合激活其活性，促进三酰甘油贮存在脂肪细胞内，形成腹型肥胖。研究显示，腹型肥胖者 GR 功能可能有缺陷，HPA 轴功能的异常会加重过量皮质醇给机体带来的不利影响。腹型肥胖是心脑血管疾病和2型糖尿病的危险因素。

3.3.3肥胖对下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的影响青春发动、月经初潮均需要有临界的体质量和体脂。与肥胖发生密切相关的摄食行为、能量平衡与性腺轴共同接受许多相同的神经内分泌因子调控，脂肪细胞分泌的细胞因子也可能通过 HPG 轴影响性腺功能。有研究认为轻中度肥胖女童性发育多数提前，月经初潮年龄较正常体质量者提前; 排除多囊卵巢综合征后的重度肥胖少年女性多数月经也滞后或不规则。肥胖男童性发育部分正常，多数滞后。与同龄正常体质量者比较，肥胖男童睾丸体积较小，阴茎相对短小，阴毛、腋毛、胡须等发育明显滞后。

4 肥胖与儿童代谢性疾病

以肥胖为始发因素，常见的儿童代谢性疾病有MS、2型糖尿病、高血压等；少见的有下丘脑综合征、垂体瘤(促肾上腺皮质激素腺瘤、生长激素瘤)、皮质醇增多征、多囊卵巢综合征以及有遗传因素的Prader-Willi 综合征等内分泌疾病，多因内分泌脂代谢紊乱和内分泌器官病理性改变及激素分泌异常所致。本文重点叙述常见的儿童代谢性疾病，尤其是MS。

MS是以腹型肥胖、血脂异常、血压增高和糖代谢异常或IR等为特征的一组临床综合征,在世界范围内发病率逐年上升, MS 的定义提示多种代谢异常组分在同一个体的聚集状态及各组分之间的相互关联。国外报道MS的发病率为4.2%，其中在正常体质量、超重和肥胖人群中的发生率分别为0.1%、7.1%和 32.1%；国内报道 MS 的发病率为 3.7%，在上述3组儿童中的发生率分别为 2.3%、23.4%和 35.2%。可见，在正常体质量和超重儿童中，我国MS的发生率明显高于国外报道。

MS的诊断标准在不同的学术组织、不同国家都有所不同，最为经典和常用的是2003年由 Cook所制定的标准。2007年国际糖尿病联盟(IDF)提出不同年龄段儿童的MS诊断的统一标准。中华医学会儿科学分会相关专家组于2012年达成共识，提出“中国儿童青少年代谢综合征定义和防治建议”。该建议以2007年IDF的儿童MS诊断标准为基础，对10岁及其以上儿童提出明确的MS诊断标准。即中心性肥胖：腰围大于或等于同年龄同性别儿童腰围的90百分位数(P90)为儿童青少年MS基本和必备条件，同时至少具备下列2项：①高血糖，空腹血糖≥5.6mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2h血糖≥7.8mmol/L，但<11.1mmol/L，或2型糖尿病。②高血压，收缩压大于或等于同年龄同性别儿童血压的95百分位值或舒张压≥同年龄同性别儿童血压的95百分位值。③低高密度脂蛋白胆固醇<1.03mmol/L，或高非高密度脂蛋白胆固醇 ≥3.76mmol/L。 ④ 高三酰甘油(≥1.47mmol/L)。该定义考虑到年龄和发育对儿童代谢水平及人体测量指标的影响，对≥6岁及<10岁儿童不建议诊断MS。

目前认为肥胖作为 MS 的主要始发因素诱导 IR 的发生，继而诱导机体葡萄糖耐受异常、高血压及血脂异常等。脂质代谢异常是 MS 发病机制的核心，游离脂肪酸代谢异常和脂肪组织内分泌功能的紊乱是IR的重要病理生理机制，而IR又加重血脂紊乱，如此形成恶性循环，更加重对脏器的损害。

综上所述，肥胖儿童的代谢性疾病在儿童和青少年阶段已经严重危害心血管。早期预防和治疗儿童青少年代谢性疾病意义重大。建议动态关注监测儿童代谢性危险因素的水平变化，从而有助于筛查高危个体并早期干预，以防止进一步发展为疾病状态；同时通过生命早期综合干预、对肥胖儿童长期综合追踪干预，防止和逆转儿童MS，有效降低心脑血管疾病风险。