食品污染物丙烯酰胺毒性及其作用机制研究进展

李治伟，罗美庄，许瓴捷，李清明，苏小军，郭时印*

（1.湖南农业大学 食品科技学院，湖南 长沙 410128；2.湖南中医药高等专科学校，湖南 株洲 412012）

丙烯酰胺（acrylamide，ACR）分子质量为70.08，是一种白色晶体物质，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，聚合成的聚丙烯酰胺用于各种化学工业，如化妆品、供水和污水管理和造纸。人体可通过消化道、呼吸道、皮肤粘膜等多种途径吸收ACR，其中经消化道吸收最快。在多种食品中均检测到较高水平的ACR的存在，如炸薯条、炸土豆片、烤面包、咖啡等[1-2]，而且含量远超过饮水中允许最大限量0.0005mg/L[3]，各类食品是ACR的主要来源。以往研究表明，食物中的ACR主要由富含淀粉的食物经高温经美拉德反应生成[4]，近年在低温发酵食品中也检测到了大量ACR的存在，提示低温、高湿环境发酵过程中也可形成ACR[5-6]，且形成量与菌种、发酵环境存在一定的相关性，发酵食品的ACR污染亦不容忽视[7]。在我国，土豆类、玉米类、方便类食品的ACR检出量较高，米、面类，干果类含量相对较低，ACR对我国人民健康也潜在一定危害性[8]。本文就丙烯酰胺毒性及作用机制进行综述，旨在探讨ACR毒性和可能作用机制，为食品污染物ACR的安全风险控制提供参考。

1 丙烯酰胺的毒性作用

1.1 神经毒

ACR的神经毒作用主要与损伤神经突触的塑性、影响神经递质水平和诱发神经细胞凋亡、氧化应激等相关。

1.1.1 损伤神经突触

大鼠40 mg/kg ACR染毒后引发大鼠步态异常反应，表现为行走不协调、双足外周张开及步态评分增加[9]，孕期ACR暴露严重影响孕鼠和仔鼠体质量增长，显著增加孕鼠步态评分，引发仔代断乳小鼠海马神经元发育受损，变现为海马组织尼氏小体显著性减少，参与神经元轴突的生长以及突触可塑性的生长相关蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）和参与神经地质形成及神经元早期发育的突触素（synaptophysin，SYP）、脑源性神经营养因子（brain derived neuro-trophic factor，BDNF）、微管结合相关蛋白双皮层蛋白（doublecortin，DCX）表达均显著减少，表明ACR暴露严重影响到海马神经元发育和突触可塑性，ACR对海马神经元发育的影响机制可能与抑制神经元的增殖和分化及突触形成有关[10-11]。张蔓等[12]分别给予雌性Wistar大鼠10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg ACR，皮肤暴露28 d后，正常对照组比较，在水迷宫实验中大鼠找到平台的时间显著延长，跳台实验中跳下平台的潜伏期显著延迟，错误次数增加，ACR暴露后大鼠出现明显的空间学习记忆能力下降，海马组织中N-甲基-D-天冬氨酸受体2A（N-methyl-D-aspartate receptor，NR2A）及NR2B的表达与磷酸化水平显著增加，且钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）磷酸化水平显著升高；研究还发现，大鼠单次给与40 mg/kg ACR，进行长时程增强（long-term potentiation，LTP）试验，暴露后大鼠海马组织的穿通纤维与海马齿状回通路中高频刺激（high-frequency stimulation，HFS）后群峰电位（populationspike，PS）幅度显著降低，损伤了大鼠海马部位的突触可塑性。ACR可能通过改变谷氨酸（glutamate，Glu）的含量，增加N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR）的表达与活性，导致钙超载，引发神经细胞死亡，从而使LTP的PS幅度下降，影响海马神经突触的可塑性，最终影响中枢的学习记忆功能。王秀会等[13]研究表明，神经母细胞瘤细胞株（neuroblastomastrains）NB-1经ACR染毒后，突触蛋白I（synapsin I）磷酸化和非磷酸化蛋白表达降低，且随ACR染毒剂量的增加，可溶性N-甲基马来酰胺敏感因子（N-ethylmaleimide-sensitive factor，NSF）附着蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factorattachment，SNARE）复合体中突触融合蛋白（syntaxin）和突触小体相关蛋白（snapsynaptosome-associatedprotein25，SNAP-25）呈解离状态，这表明ACR损伤NB-1细胞突触后，SNARE复合体中突触融合蛋白（syntaxin）和SNAP-25结合状态与synapsin I、磷酸化突触蛋白（phosphorylated synapsin I，P-synapsinI）蛋白表达降低呈正相关，与P-synopsisI/synapsinI差异性表达呈负相关；突触内特异性神经递质的传递和释放可能与P-synapsin I/Synapsin I差异性表达所调控的SNARE复合体的解离状态导致的突触功能损伤相关。张斌等[14-15]研究发现，ACR暴露使大脑皮层和小脑内兴奋性神经递质谷氨酸（Glu）含量降低，大脑皮层抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）含量增高或不发生明显变化，提示ACR可能主要通过下调兴奋性神经递质水平，降低兴奋性/抑制性神经递质的比重而发挥神经毒作用，增加N-甲基-D-天冬氨酸受体的表达与活性，影响海马神经突触的可塑性，最终引起学习记忆能力下降。ACR暴露引发四肢麻木、共济失调、跟腱反射减弱等神经系统损害的典型表现，动物实验主要表现为后肢外展、体质量增长减慢、共济失调，还可能引起学习记忆等高级神经功能受损，影响学习记忆能力，其作用机制可能与影响神经递质表达，影响脑组织、特别是海马神经元的神经突触可塑性相关。

1.1.2 诱发神经元凋亡

不同浓度ACR作用于人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞，可呈剂量依赖性地降低SH-SY5Y细胞活性，诱发神经细胞凋亡，降低SH-SY5Y细胞微小核糖核酸-21（micro ribonucleic acid 21，miR-21）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）和B淋巴细胞瘤-2（B cell lymphom，Bcl-2）基因表达，升高同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、Bcl-2相关X基因蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）基因表达，特别是显著提高天冬-半胱氨酸特异性蛋白酶-9（caspase-9）、天冬-半胱氨酸特异性蛋白酶-3（caspase-3）基因表达水平，ACR诱导SH-SY5Y神经细胞凋亡机制可能与ACR引起微小核糖核酸-21（miR-21）表达下调，诱发线粒体途径的细胞凋亡相关[16]。ACR诱发的神经母细胞瘤变性死亡增加与内质网应激存在明显相关性，ACR可引发内质网应激引发凋亡的相关因子增强子结合蛋白同源蛋白（c/EBP homologous protein，CHOP）信使核糖核酸（messenger-ribonucleic acid，mRNA）表达和活性氧的积累增加，ACR可增强真核生物蛋白翻译起始因子2α（eukaryoticproteintranslationinitiationfactor，eIF2α）磷酸化下调其下游信号，从而激活转录因子4（activatingtranscriptionfactor 4，ATF4），引发未折叠蛋白反应，激活eIF2α-ATF4-CHOP信号级联反应从而诱发神经细胞凋亡[17]。

1.1.3 氧化应激

ACR可能通过多途径诱发机体氧化平衡失调，引发氧化应激反应，氧化应激及下游相关通路的激活可能是ACR引起神经毒性的重要机制，且研究证实抗氧化剂干预有一定保护效应。鸡胚模型中，ACR显著提高延髓、视叶、小脑、大脑中氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX-Px）活力，降低延髓、视叶、小脑、大脑中谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，显著抑制过氧化氢酶（catalase，CAT）活力，而SOD主要是催化超氧自由基向过氧化氢的转化，CAT最终催化过氧化氢解毒，单纯的SOD增加可能引发Fenton反应加剧氧化应激损伤，因此ACR可打破神经发育中氧化应激的平衡，引起神经损伤，影响神经发育[18]。20 mg/kg和40 mg/kg ACR暴露可显著降低下丘脑和肌肉中乙酰胆碱酯酶活性，增加丙二醛浓度，表明ACR暴露可引发下丘脑的丙烯酰胺，心肌、大腿的骨骼肌和小肠平滑肌氧化应激，影响神经传导[19]。小神经胶质细胞和星形胶质细胞共培养模型中ACR呈剂量依赖的细胞毒作用，显著影响神经细胞活力，增加4-羟基壬烯醛化合物和8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG）化合物的形成，诱导活性氧的增加，降低GSH水平，从而使神经细胞氧化应激增加，氧化损伤增强，核转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）和核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）途径是ACR导致氧化应激引发神经细胞损伤的重要途径，且Nrf2及其相关下游基因被激活早于NF-κB通路[20-21]。ACR体外暴露呈剂量依赖的降低PC12细胞活力，体内暴露呈剂量依赖的影响大鼠步态异常，具有明显的神经细胞毒性作用，主要机制与细胞内活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）增加，抗氧化剂GSH显著减少，诱发氧化应激反应，破坏蛋白质、脂类和脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）等生物大分子结构诱发细胞程序性凋亡，抗氧化剂水飞蓟素可通过激活Nrf2信号通路，显著提高Nrf2、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX-Px）、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）、谷氨酸半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase enzyme，GCLM）翻译和表达水平，对ACR引发的氧化应激损伤所诱发的神经细胞毒作用起到良好的保护效应[22-23]。

1.2 丙烯酰胺的致癌作用

1.2.1 动物实验

ACR及其代谢产物环氧丙酰胺（glycidamide，GC）对小鼠有明显的氧化损伤作用，能明显升高血清中的ROS和DNA氧化损伤指标8-OHdG的水平，上调血清中促炎因子白介素-1（interleukin，IL-1），IL-6，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和下调抗炎因子IL-10的含量，降低肝、肾、脑、肺中抗氧化物酶SOD、GSH-Px及GST的活力，增加丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平和髓过氧化物酶（myeloper oxidase，MPO）的活力，ACR和GC氧化损伤作用的主要靶器官为肝，可上调氧化应激相关、肿瘤癌症相关和炎症相关基因，明显下调抗细胞凋亡类基因、抑癌基因，脂肪酸合成类基因的表达，上调癌症正相关基因蛋白的表达，证明丙烯酰胺和环氧丙酰胺对小鼠肝都具有较强的氧化损伤能力和潜在的致癌性，氧化损伤和致癌性与GC的生成过程和GC自身的强氧化性密切相关[24]。细胞增殖/凋亡的失衡以及DNA甲基化异常是肝毒性以及癌症发生的重要事件，ACR引起大鼠肝脏中与DNA甲基化调控相关蛋白DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase 3a，Dnmt3a）、细胞增殖相关基因周期素依赖性激酶抑制剂1a（cyclindependent kinase inhibitor 1a，Cdkn1a）、Cdkn2a、Jun和Line-1的mRNA水平表达下降，但是未检测到Cdkn1a/Cdkn2a基因启动子区DNA和重复序列Line-1甲基化的变化和H-ras基因突变。Cdkn1a和Cdkn2a基因对调节细胞周期有重要作用，Jun是重要的癌基因，这3个基因都受DNA甲基化调控，其异常表达可导致细胞增殖/凋亡的失衡，研究认为ACR可引起大鼠肝脏中细胞增殖相关基因表达的变化，但无DNA甲基化改变和基因突变，这些基因的异常表达表明ACR可能导致大鼠肝脏中DNA甲基化改变以及细胞增殖异常，ACR可能通过DNA甲基化以及细胞增殖等非遗传毒性机制对肝潜在致癌作用[25]。

1.2.2 流行病学研究

日本公共卫生中心开展了一项48 910人的前瞻性队列研究，采用COX比例风险回归模型进行分析，经过5年的随访，研究显示日本女性中ACR的摄入水平与乳腺癌之间不存在明显相关性（风险比（hazard ratio，HR）：0.95，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.79～1.14）[26]。一项2014年有关食品摄入水平（10 μg/d）的丙烯酰胺摄入与癌症的Meta分析显示，丙烯酰胺并不增加多数癌症的发病率，仅与肾癌的发病和不吸烟人群中子宫内膜癌的发病存在一定关联[27]。研究显示[28]，饮食ACR摄入量（24±13）mg/d与子宫内膜癌发病率未发现明显相关性，但在不吸烟和不使用口服避孕药的人群中却有一定的相关性（HR：1.97，95%CI：1.08～3.62，P=0.01）。研究显示10μg/d的ACR摄入，随访11.3年增加不吸烟女性子宫内膜癌发病危险性，特别是探讨了ACR与子宫内膜癌的发病危险性与细胞色素P450-2E1（cytochrome P450-2E1，CYP-2E1）、谷胱甘肽硫转移酶（glu tathioneS-transferases，GSTs）基因多态性存在明显相关性，CYP2E1野生型纯合子（HR：2.31，95%CI：1.26～4.21，P＜0.05）和GSTs野生型纯合子危险性最高（HR：2.56，95%CI：1.39～4.68，P＜0.05），分析可能原因是ACR致癌不是其本身效应，而是由CYP2E1表达的细胞色素P450酶系催化形成的GC的基因毒性[29]。应用食物频率调查法随访20.3年，探究了ACR摄入与卵巢癌发病的关系，结果显示10 μg/d的ACR摄入，可以增加卵巢癌发病发病危险性，尤其是在不吸烟的人群中这种效应更显著（HR：1.85，95%CI：1.15～2.95），且不吸烟的女性群体CYP2E1野生型纯合子具有更高的发病危险性（HR：1.75，95%CI：1.04～2.97）[30]。此外基于香港的老年人研究表明，ACR可以增加老年人癌症的总死亡率（HR：1.9，95%CI：1.3～2.8），增加消化道、呼吸道癌症死亡率（HR：1.9，95%CI：1.0～3.6；2.0，95%CI：1.0～4.0），且不同ACR暴露水平与男性血液雄激素水平有相关性，高水平ACR人群血液雄激素前提物质硫酸脱氢表雄酮水平显著增加，认为丙烯酰胺暴露增加老年人癌症的死亡率可能与性激素分泌存在一定相关性[31]。

综上，基于目前资料尚不能明确ACR致癌性，ACR致癌作用可能与其类雌激素样作用、增加氧化应激和DNA损伤相关，与性别、内分泌状况和基因型存在一定的相关性，其致癌作用可能是基于ACR在生物体内P450代谢后形成的GC的强氧化性和DNA损伤相关。

1.3 其他

1.3.1 免疫毒性

ACR可增加小鼠全血T淋巴细胞（CD3+、CD19-）百分比，减少自然杀伤（natural killer，NK）细胞百分比，血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平降低，血清白介素-7（interleukin-7，IL-7）、干扰素（interferon，IFN）水平升高，脾脏、胸腺、淋巴结，淋巴滤泡萎缩，细胞凋亡增加，脾脏和胸腺casepase-3 mRNA减少，Bcl-2 mRNA增加，Bax、Casepase-3表达量均减少，凋亡通路可能是ACR导致小鼠免疫器官出现损伤的重要作用途径，是其产免疫毒性作用的机制之一。ACR对免疫系统产生毒作用的机制可能是通过其诱导脾脏和胸腺组织中Casepase-3的过度活化并且抑制了胸腺组织Bcl-2正常表达，使Bcl-2和Bax的相互协调作用失衡，导致脾脏和胸腺细胞过度凋亡，使脾脏和胸腺出现萎缩，最终引发免疫功能出现障碍[32-33]。

1.3.2 消化系统毒性

用1～20 mmol/L ACR处理大鼠小肠上皮细胞-6（intestinal epithelium cell-6，IEC-6）构建细胞氧化应激损伤模型，使小肠上皮细胞存活率以及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）漏出量均显著增加，说明肠上皮细胞受到显著损伤，细胞中的抗氧化酶活性SOD、GSH-Px的活性显著降低，脂质过氧化水平的指标丙二醛（MDA）含量明显升高，说明ACR可对IEC-6造成显著损伤这种损伤与氧化应激相关[34]。

1.3.3 生殖毒

断乳期雄性大鼠连续28d灌服15mg（/kg·d）、30mg（/kg·d）ACR，可造成断乳期雄性大鼠精子畸形率增加，且畸变率与摄入剂量呈正相关，ACR对断乳期雄性大鼠精子具有明显的毒性作用[35]。ACR暴露还可以引起大鼠睾丸肌动蛋白微丝，钙信号通路和细胞增殖相关基因的异常表达，从而通过影响钙离子调节信号通路和活性氧引发氧化应激，影响精子的形成[36]。ACR可引起附睾尾部精子密度下降，可能是通过NO/sGC/cGMP通路作用，影响睾丸生精小管紧密连接结构，致使生精小管内生精细胞发生耗竭，间质细胞增生与大鼠体内激素升高，活性氧（ROS）累积，细胞骨架微丝变短，导致细胞增殖能力降低[37]。ACR暴露后，亲代和子代均表现精子的DNA损伤明显增加，生殖细胞中DNA损害标志物8-羟脱氧鸟苷（8-hydroxy-deoxyguanosine，8-OHdG）显著增加，睾丸细胞色素P450酶系中CYP2E1表达明显增加，研究认为慢性低剂量的ACR暴露可引起生殖细胞P450酶系基因表达上调，从而使机体活性氧水平增加从而诱发生殖细胞DNA损伤，并且这种改变具有可遗传性，ACR暴露对人类可能具有积累效应风险[38-40]。体外ACR 100 μmol/L、500 μmol/L、1 000 μmol/L直接暴露于小鼠初级卵母细胞，对于生发泡（germinal vesicle，GV）、M-I期卵母细胞（meiosis I，M-I）、M-II期卵母细胞（meiosis I，M-II）数量未产生明显影响，表明体外ACR直接暴露不影响卵细胞的分裂、成熟；体内25 mg/kg的ACR暴露可导致M-II期卵母细胞（Meiosis II，M-II）显著减少，影响了卵细胞的分裂和成熟；体外ACR代谢产物25 μmol/L、250 μmol/L暴露小鼠卵母细胞后GV、M-I、M-II期卵细胞均未检出，表明环氧丙烯酰胺直接干扰了卵母细胞的分裂、成熟；研究认为ACR的生殖毒性毒性作用是ACR经P450酶代谢后形成的代谢产物环丙烯酰胺所引发的毒效应，其机制以减少减数分裂纺锤体质量和增加染色体破坏为主[41]。

2 小结与展望

ACR的神经毒具有一致的结果，主要引起神经传导速度减慢和学习记忆能力的损伤，毒作用机制与影响突触的神经可塑性、促进海马神经元凋亡，增加氧化应激反应相关，但其具体机制尚不完全明确。ACR暴露对学习记忆等高级神经功能、生殖功能发育的影响尚存在诸多不确定性，值得进一步研究，从而为食品丙烯酰胺的安全风险控制提供依据。

ACR的致癌作用尚不能明确，动物实验提示可能具有潜在致癌作用，大样本的流行病学研究学研究没有得出一致的结论。癌症发生本身是多方面原因共同作用的结果，其危险因素难以界定，需要依赖更多的基础数据做支撑。研究认为ACR致癌作用与CYP2E1、GSTs基因多态性存在明显相关性，因此ACR是否具有致癌作用可能与机体P450酶系表达水平、激素水平有一定关系。

综上，ACR的毒作用是多方面的，其机制可能与ACR本身特别是经细胞色素P450酶代谢形成的代谢产物GC所引发的DNA损伤、氧化应激损伤、干扰激素水平和凋亡蛋白、炎性因子表达相关。

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