嗜酸性粒细胞与冠状动脉慢血流的关系

王军，陈浩，李世敬，井立省，潘黎明，刘晶晶，张安宁，胡新科，冯静，刘小华，邹爱春

冠状动脉慢血流（SCF）是行冠状动脉（冠脉）造影检查时心外膜冠状动脉造影（CAG）正常或接近正常却存在显影延迟的现象[1]。既往研究发现SCF在行CAG检查患者中的发生率为1%～7%[2]。SCF的病理生理学机制仍不清楚。目前提出SCF形成的可能机制，包括微血管病变、冠状动脉粥样硬化的早期表现、血小板功能异常、血管舒缩因子分泌失衡、炎症反应、氧化应激等[3,4]。相关研究报道SCF与心血管事件发生[5,6]。嗜酸性粒细胞在内皮功能障碍、血栓形成、血管收缩、侧支循环形成和炎症中起着重要的作用[7-9]。因此，本研究评估嗜酸性粒细胞计数与SCF之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 回顾性分析北京市门头沟区医院心内科2013年1月～2016年12月间因胸痛接受CAG检查的494例患者资料，其中男性163例，女性331例。CAG正常或接近正常的SCF患者62例纳入病例组，冠状动脉血流正常的432例患者纳入对照组。纳入标准：有胸痛发作，CAG提示冠状动脉正常或接近正常。排除标准：肌钙蛋白升高、严重心力衰竭、严重肾功能不全（肌酐＞133μmol/L）、严重肝功能不全、慢性阻塞性肺病、贫血、甲状腺功能障碍、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、服用类固醇类激素。

1.2 方法

1.2.1 基础资料收集 患者的临床资料和实验室参数（全血细胞计数和生化检验）均取自住院期间的病历记录。所有患者在行CAG前常规采取静脉外周血样，至实验室后2 h内进行分析。基线资料包括性别、年龄、收缩压、舒张压、心率、体质指数（BMI）、疾病史（糖尿病、高血压、高血脂）及吸烟；实验室相关参数：白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油等。所有患者服药情况亦从病历中获得，包括阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。

1.2.2 实验室检查 全血细胞计数使用DYN-4000雅培分析仪（USA）进行分析。在使用药物前收集患者血样，使用全自动化学分析仪（Olympus AU-600，Japan）进行生化各个项目的分析，使用配套检测试剂。所有患者在CAG前行超声心动图（Philips HD11 XE，USA）检查，使用改良Simpson法来评估左室射血分数。

1.2.3 冠状动脉造影 采用标准的Judkins技术对所有患者行择期CAG，使用4～5 ml低渗造影剂碘普罗胺显示右冠状动脉和左冠状动脉。采用心肌梗死溶栓（TIMI）帧数计数法对冠状动脉血流速度进行评估，目前公认的正常冠状动脉血流速度：前降支为（36.0±2.3）帧、回旋支为（22.2±3.8）帧、右冠状动脉为（21.7±2.8）帧，前降支的帧数是回旋支和右冠状动脉的1.7倍，前降支的帧数使用校正后的TIMI帧数。平均TIMI帧数是前降支TIMI帧数、回旋支TIMI帧数和右冠状动脉TIMI帧数之和除以3。校正后的血流速度大于正常血流速度2个标准差即可诊断SCF[10]。冠状动脉造影结果由2位心血管专业方面的专家独立评估。

1.3 统计学处理 使用SPSS 19.0软件进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差（x ±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson检验分析变量间的相关程度。使用二元Logistic回归分析SCF的可能影响因素；嗜酸性粒细胞计数对SCF的预测价值用受试者工作特征曲线（ROC）分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者性别比，年龄，体质指数，高血压、糖尿病、血脂异常比例，吸烟比例，左室射血分数，血压，血脂，空腹血糖，血细胞计数，用药情况等比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。SCF组嗜酸性粒细胞计数、左前降支校正后的TIMI帧数、左回旋支TIMI帧数、右冠状动脉TIMI帧数和平均TIMI帧数较对照组明显升高，差异有统计学意义（P均＜0.05），表1。

2.2 SCF影响因素的Logistic回归分析 单因素回归分析示嗜酸性粒细胞计数（OR=5.376，95%CI：3.660～7.897，P＜0.001）是SCF的危险因素。多因素回归分析显示：嗜酸性粒细胞计数（OR=7.567，95%CI：4.634～12.350，P＜0.001）和空腹血糖（OR=1.266，95%CI：1.087～1.474，P=0.002）是SCF的危险因素，表2。

2.3 嗜酸性粒细胞计数与SCF患者的冠状动脉血流速度间的关系 SCF患者的嗜酸性粒细胞计数与冠状动脉血流速度呈正相关，相关系数r=0.370（P＜0.001），图1。

2.4 嗜酸性粒细胞计数对SCF的诊断价值 嗜酸性粒细胞计数对SCF诊断的敏感度为96.8%，特异度为64.8%，ROC曲线下面积（AUC）为0.879，其95%CI为0.843～0.916，图2。

3 讨论

本研究发现冠状动脉慢血流患者的嗜酸性粒细胞计数与非慢血流患者有明显差异，嗜酸性粒细胞升高可能预测患者的冠脉存在慢血流现象。

目前冠状动脉慢血流的病理生理机制尚不完全清楚。研究显示SCF与伴随的动脉粥样硬化、氧化应激、血管内皮功能障碍、炎性标志物和血小板功能异常密切相关[3,11]。研究表明SCF与血清YKL-40、超敏C反应蛋白、凝血因子Ⅸ和Ⅻ、髓过氧化物酶水平、血清CD40配体、白介素-6、细胞间粘附分子-1和E选择素水平等相关[12-17]。嗜酸性粒细胞富含多种颗粒，这些颗粒在血栓形成和血管损伤中起着重要作用，嗜酸性粒细胞所分泌的4种阳离子蛋白中，主要碱性蛋白和嗜酸性过氧化物酶能够激活血小板活化[9,18]。嗜酸性粒细胞通过白细胞、血小板激活和组织因子的释放提高血栓形成的风险[19,20]。活化的嗜酸性粒细胞及其分泌的颗粒蛋白在坏死病变和血栓性病变

中被发现，主要位于心内膜急性组织损伤区域和急性损伤的小血管壁。这些发现提示嗜酸性粒细胞颗粒参与血管的损伤，通过诱导炎症细胞的浸润而影响心血管系统[9,21]。

表1 两组患者基本资料比较

表2 SCF影响因素的Logistic回归分析

图1 嗜酸性粒细胞计数与SCF患者冠状动脉血流的关系

图2 嗜酸性粒细胞计数诊断SCF的ROC曲线

本研究结果显示，在SCF患者中嗜酸性粒细胞明显高于血流正常的患者。此外，嗜酸性粒细胞计数对SCF预测的敏感度为96.8%，特异度为64.8%，ROC曲线下面积为0.879，其95%CI为0.843～0.916。本研究有一些局限性。首先，本研究是回顾性研究，不能完全改变风险因素；其次，由于SCF的诊断是基于冠状动脉造影表现，故冠状动脉粥样硬化斑块未除外；最后，回顾性研究可能存在选择偏倚。

综上所述，嗜酸性粒细胞计数可能与冠状动脉慢血流相关，嗜酸性粒细胞升高对冠状动脉慢血流可能有一定的预测价值，需要进一步随机研究来证实本结果。

[1] Hawkins BM,Stavrakis S,Rousan TA,et al. Coronary slow flow:prevalence and clinical correlations[J]. Circ J,2012,76(4):936-42.

[2] Goel PK,Gupta SK,Agarwal A,et al. Slow coronary flow: a distinct angiographic subgroup in syndrome X[J]. Angiology,2001,52(8):507-14.

[3] 张风雷,郑曼,高海青,等. 冠状动脉慢血流现象的临床研究进展[J].中华老年医学杂志,2015,34(3):330-3.

[4] 黄文江. 冠状动脉慢血流研究进展[J]. 医学综述,2016,22(14):2772-5.

[5] Amasyali B,Turhan H,Kose S,et al. Aborted sudden cardiac death in a 20-year-old man with slow coronary flow[J]. Int J Cardiol,2006,109(3):427-9.

[6] Sen T. Coronary slow flow phenomenon leads to ST elevation myocardial infarction[J]. Korean Circ J,2013,43(3):196-8.

[7] Wang JG,Mahmud SA,Thompson JA,et al. The principal eosinophil peroxidase product, HOSCN, is a uniquely potent phagocyte oxidant inducer of endothelial cell tissue factor activity: a potential mechanism for thrombosis in eosinophilic infammatory states[J].Blood,2006,107(2):558-65.

[8] Hakimzadeh N,Verberne HJ,Siebes M,et al. The future of collatery artery research[J]. Curr Cardiol Rev,2014,10(1):73-86.

[9] Jiang P,Wang DZ,Ren YL,et al. Significance of eosinophil accumulation in the thrombus and decrease in peripheral blood in patients with acute coronary syndrome[J]. Coron Artery Dis,2015, 26(2):101-6.

[10] Aksit E,Gursul E,Aydin F,et al. Non-dipper hypertension is associated with slow coronary flow among hypertensives with normal coronary angiogram[J]. Cardiovasc J Afr,2017,28(1):14-8.

[11] 张林叶. 冠状动脉慢血流现象发病机制的研究进展[J]. 心血管病学进展,2015,36(3):356-9.

[12] Xu Y,Meng HL,Su YM,et al. Serum YKL-40 is increased in patients with slow coronary flow[J]. Coron Artery Dis,2015,26(2):121-5.

[13] Yurdas M,Yaylali YT,Kaya Y,et al. Increased plasma high-sensitivity C-reactive protein and myeloperoxidase levels may predict ischemia during myocardial perfusion imaging in slow coronary flow[J]. Arch Med Res,2014,45(1):63-9.

[14] Türkmen M,Toprak C,Acar G,et al. Plasma factor XI and XII activity in patients with slow coronary flow[J]. Blood Coagul Fibrinolysis,2015,26(8):858-61.

[15] Durakoglugil ME,Kocaman SA,Çetin M,et al. Increased circulating soluble CD40 levels in patients with slow coronary flow phenomenon:an observational study[J]. Anadolu Kardiyol Derg,2013,13(1):39-44.

[16] Liu CL,Xue ZQ,Gao SP,et al. The relationship between interleukin-6 promotor polymorphisms and slow coronary flow phenomenon[J]. Clin Lab,2016,62(5):947-53.

[17] Turhan H,Saydam GS,Erbay AR,et al. Increased plasma soluble adhesion molecules; ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin levels in patients with slow coronary flow[J]. Int J Cardiol,2006,108(2):224-30.

[18] Demir M,Cosar S,Melek M. Evaluaion of plasma eosinophil count and mean platelet volume in patients with coronary slow flow[J].Clinics(Sao Paulo),2014,69(5):323-6.

[19] Moosbauer C,Morgenstern E,Cuvelier SL,et al. Eosinophils are a major intravascular location for tissue factor storage and exposure[J].Blood,2007,109(3):995-1002.

[20] Rohrbach MS,Wheatley CL,Slifman NR,et al. Activation of platelets by eosinophil granule proteins[J]. J Exp Med,1990,172(4):1271-4.

[21] Akuthota P,Weller PF. Spectrum of eosinophilic end-organ manifestations[J]. Immunol Allergy Clin North Am,2015,35(3):403-11.