耳硬化症药物治疗的研究进展*

乔巍 张剑 苗春雨 黄敏

耳硬化症(otosclerosis)又名耳海绵症(otospongiosis)，是发生在颞骨内独特的相当复杂的骨质重建障碍，其病因迄今尚未完全明确。该病骨质吸收灶发生在骨迷路囊和镫骨底板处，80%～90%病变位于卵圆窗前区，30%～50%居圆窗龛边缘，导致镫骨固定和传导性听力损失，可以通过全部或部分切除镫骨底板和插入镫骨置换假体治疗[1]；当病变侵犯耳蜗则导致进行性感音神经性听力下降，伴耳鸣和眩晕[2]。耳硬化症的发病率存在种族和地区的差异，白种人的发病率最高，为0.3%～0.4%，黄种人的发病率较低[3]；然而，亚临床或组织学上耳硬化症的发病率高于临床发病率，约为2.5%[4]。目前认为耳硬化症与遗传、内分泌、病毒感染、免疫因素和酶学说等有关；大量研究证实，在耳硬化症的早期阶段，药物治疗可延缓病情进展、预防恶化和减少听力损失，因此，本文就近年来关于耳硬化症药物治疗的研究进展综述如下。

1调节骨代谢的药物

1.1氟化钠 氟化钠等氟化物衍生物可有效的抑制病理性骨重塑，减少破骨细胞激活和骨质溶解。有学者对26例耳硬化症组和9例正常组的耳蜗组织进行体外培养，耳硬化症组的硫酸盐转运蛋白活性较高，当加入氟化钠后，其活性可被明显抑制，从而表明氟化钠可能是治疗耳硬化症的有效药物[5]。Felix-Trujillo等[6]通过耳硬化症患者术前是否给予氟化钠药物治疗的对照研究，评估手术中镫骨底板固定程度及术后听力提高情况，发现两组间术中镫骨底板固定程度无明显统计学差异，但给予氟化钠治疗组术后的听力提高水平优于对照组。有学者通过监测耳硬化症患者早期的镫骨肌反射，评估氟化钠治疗对亚临床耳硬化症自然病程的影响，结果显示，氟化物对活动性耳硬化灶有稳定作用，2年后的随访调查示，60%患者耳硬化灶的活动性受到抑制，5年后的抑制率为50%[7]。一项关于氟化钠治疗耳硬化症疗效的临床双盲对照试验研究显示，未给予氟化钠治疗组患者的听力损失明显高于每日服用40 mg氟化钠的治疗组；然而，氟化钠药物治疗的主要局限在于其有效剂量仅为40～60 mg/d，长期服用(6个月以上)可能出现严重的副作用，包括：肾脏、肝脏和心脏衰竭，黄斑病、椎管狭窄等[8]。目前，氟化钠对听力保护和减少前庭症状的相关研究证据仍不足。

1.2双磷酸盐 双磷酸盐是化学稳定的无机焦磷酸盐类似物，具有结合Ca2+的能力，并可迅速从血液中转移到骨。此外，双磷酸盐能够特异性抑制破骨细胞的活性，从而减少骨破损产物扩散进入外淋巴[9]。有学者通过对双磷酸盐治疗伴活动性耳硬化症的佩吉特氏病的研究，发现双磷酸盐可以阻止活动性耳硬化症的进一步发展，防止听力完全丧失，但其疗效并不优于氟化钠，同时提出，双磷酸盐可作为患者不耐受氟化物治疗时的替代治疗[10]。Quesnel等[11]对耳硬化症患者进行第三代双磷酸盐的治疗，结果发现第三代双磷酸盐可阻止病程进展，稳定耳硬化症患者的听阈。但是，有报道双磷酸盐可引起罕见的不良反应，包括：颌骨坏死[12]、听力损失[13]、炎症性眼病[14]等。尽管如此，双磷酸盐可阻止耳硬化症的进展、稳定听阈是值得肯定的。

1.3生物类黄酮 生物类黄酮可通过刺激骨基质蛋白的沉积并增加骨矿化促进骨形成，与氟化钠相比，高剂量的生物类黄酮不会改变大鼠骨骼的晶体结构，对骨质缺失有保护作用[15]。一项关于低钙饮食导致骨质疏松的实验研究表明，依普黄酮可逆转骨组织学结构的异常[16]。Sziklai等[17]对患有低频耳鸣的耳硬化症患者进行了长达6个月的双盲研究，结果显示术前3个月给予依普黄酮(200 mg，每日4次)治疗对患者的听力损失及耳鸣无明显改善，术后3个月继续给予相同剂量的依普黄酮可明显改善患者的耳鸣症状。有学者提出依普黄酮对骨重建的调节可能需要更高的剂量或长期的研究[18]。依普黄酮的副作用小，相对安全，耐受性好[19]；生物类黄酮可能是治疗耳硬化症引起耳鸣的有效药物，但这类药物是否能够阻止耳硬化症的进展和预防其听力损失还有待进一步的研究。

1.4维生素D 维生素D在调节钙稳态和骨代谢中具有重要作用。人体内的维生素D大多是通过皮肤暴露在阳光或紫外线下形成类固醇前体合成的。多数自身免疫性炎症性疾病常伴有维生素D缺乏[20]，有研究显示，连续3周给予大鼠维生素D缺乏饮食后，其耳的骨膜和软骨层中发现新形成的类骨质，耳蜗神经轻微退行性变；维生素D缺乏引起的脱矿质会影响耳囊，并导致螺旋韧带继发性退行性变，纹状体血管和耳蜗毛细胞消失，当持续给予维生素D缺乏饮食10周后，与给予维生素D饮食组相比，缺乏维生素D组大鼠的ABR波形和平均反应阈受损显著[21]。近来，耳硬化症被认为是导致骨代谢受损的初始炎性疾病[22]，因此，耳硬化症患者补充维生素D不仅有利于骨代谢，还有利于抗炎作用，对维生素D缺乏的耳硬化症患者可以通过补充足够的维生素D改善听力。

2抗炎药物

2.1糖皮质激素 有学者提出耳硬化症的早期可能与麻疹病毒感染相关的溶骨性炎症[23, 24]和针对耳囊的自身免疫反应[22]有关，为抗炎药物的使用提供了理论依据。经过长达60年的研究，糖皮质激素对听力损失及前庭功能障碍的确切疗效已获得肯定[25];Niedermeyer等[26]通过收集耳硬化症患者术后的血清和外淋巴液，评估静脉给予泼尼松后外淋巴皮质醇的水平，发现，250 mg组中外淋巴皮质醇水平显著升高，而125 mg组外淋巴皮质醇水平与术前无明显差异。长期应用糖皮质激素全身给药会引起糖尿病、高血压、心力衰竭、骨质疏松症等不良反应，因此，使用糖皮质激素鼓室内局部给药(糖皮质激素可通过圆窗膜渗透至外淋巴起作用)可作为全身给药的替代方案。有学者提出，经鼓室内注射糖皮质激素对外毛细胞功能无明显影响，证实糖皮质激素鼓室内给药是相对安全的[25]。然而，鼓室内局部给予糖皮质激素对活动性耳硬化症的发展及具体疗效仍需更深入的临床研究。

2.2非甾体抗炎药 非甾体抗炎药的主要作用是抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸转化成前列腺素，前列腺素有促进骨吸收和形成的双重效应。早在1991年有学者通过动物实验证实，吲哚美辛可导致破骨细胞数量的减少，造成正常动物中耳局部骨质丢失[27]。有学者通过进一步的动物研究提出，中耳骨质重建是通过环氧化酶和脂氧合酶途径实现的[28]。目前，非甾体抗炎药抑制中耳的骨吸收已得到证实，但尚缺乏相关的临床研究。

3靶向治疗

3.1TNF-α抑制剂 TNF-α可通过诱导核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NFκB ligand，RANKL)和Dickkopf相关蛋白(DKK-1)依赖途径对骨代谢进行调节，在耳硬化症患者的镫骨底板处检测到大量的TNF-α，TNF-α的高表达可能促进炎症反应和局灶性骨吸收[29];另外，TNF-α的过度表达将破坏耳蜗骨重建的平衡功能[30]。Wu等[31]通过体外研究证实，TNF-α处理后的毛细胞，其毛细血管束融合、线粒体肿胀、内质网空泡化；最新的动物实验结果表明，TNF-α在噪声性听力损失中发挥重要作用[32]。然而，目前尚缺乏关于TNF-α抑制剂治疗耳硬化症的相关研究。

3.2骨保护素 骨保护素是一种骨重塑抑制剂，在耳蜗组织中高表达，并以高浓度的形式存在于外淋巴中[33]。进一步的研究发现，骨保护素可直接抑制破骨细胞产生，同时干扰TNF-α介导的RANKL途径，有效抑制骨吸收[34]。Potocka-Baklazec等[24]通过分析61例耳硬化症病变组织和31例正常组织发现，耳硬化症病变组织中骨保护素的表达水平显著低于正常组织。Priyadarshi等[35]通过对245例耳硬化症患者和262例正常对照组的骨保护素基因编码区和外显子内含子进行测序，序列分析了5个已知的单核苷酸多态性：c. 9C>G，c.30+15C>T，c.400+4C>T，c.768A>G和c.817+8A>C)，发现耳硬化症与c. 9C>G的表达有关。理论上，骨保护素的应用有利于抑制耳蜗骨的重建，其相关研究需进一步证实。

4展望

尽管耳硬化症在临床上属于少见的疾病，但是其亚临床或组织学发生率较高，镫骨手术治疗耳硬化症引起的传导性听力损失已被广泛接受，且目前镫骨手术技术已相当成熟，但仍存在手术风险及术后复发的可能。应用氟化钠和二膦酸盐治疗耳硬化症已得到肯定，但确切疗效尚未得到证实；生物类黄酮可以减轻耳硬化症引起的耳鸣，但长期服用对听力损失的疗效研究较少；靶向治疗或许是可行的，但目前缺乏有力的研究证据，未来针对骨代谢、抗炎及靶向治疗的药物及联合用药需要更深入的研究。