心肌淀粉样变性

刘世诺 姚自鹏 宗 政 武俊呈 杨 娜 赵学忠

(吉林大学第一医院心血管疾病诊治中心，吉林 长春 130021)

心肌淀粉样变性(CA)是由于原发性或继发性因素致使淀粉样物质沉积于心肌组织，从而引起心脏舒缩功能和(或)传导系统障碍，具有典型限制性心肌病临床表现的一组疾病。所谓的淀粉样物质是前体蛋白以异常的β折叠形式沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维，经过刚果红染色在偏振光显微镜下，呈现苹果绿双折射，在电镜观察下，可见直径7.5～10.0 nm无分支皱褶结构排列。目前，已经确定31种前体蛋白可形成淀粉样纤维蛋白，其中11种可导致心脏受累〔1,2〕。基于前体蛋白、治疗、预后等，目前多将CA分为原发性(AL)、继发性(AA)、遗传性、老年系统性或孤立性心房淀粉样变〔3～6〕。AL是由意义不明的单克隆性丙种球蛋白血症或多发性骨髓瘤或其他疾病所致κ或λ轻链等免疫球蛋白片段所形成的淀粉样物质沉积所致〔7,8〕。遗传性、老年系统性淀粉样变性为突变型或野生型转甲状腺素蛋白(TTR)异常折叠形成淀粉样蛋白沉积所致，AA由慢性感染或炎性疾病所致，为血清蛋白A沉积所致，一般很少影响心脏，即使累及临床表现亦较轻。孤立性心房淀粉样变性与心房钠尿肽沉积相关，目前临床意义并不明确，可能与心房颤动发生相关。另外，一些较少见前体蛋白亦可形成淀粉样纤维蛋白，包括突变型载脂蛋白A1、纤维蛋白原、肌动蛋白等。

1 发病机制

目前，对于前体蛋白如何错误折叠、聚集、形成淀粉样物质，如何沉积于组织，与细胞外基质的相互作用，如何影响细胞功能、改变细胞状态、致使细胞死亡凋亡等机制尚不明确。淀粉样物质可以沉积于心脏的任何部分〔9〕，包括心肌、心脏血管、心内膜、瓣膜、心外膜及心包，进而扰乱心脏正常结构、干扰心肌细胞正常功能，导致进行性心脏舒张收缩功能损害、充血性心力衰竭、传导障碍，甚至猝死及心肌缺血〔10,11〕(冠脉受累)的发生。另一可能的发病机制是，前体蛋白、淀粉样物质对心肌的毒性。这一机制的提出首先是依据对同等程度心脏受累AL与遗传性TTR淀粉样变性(ATTR)患者临床观察得出的〔12〕。而且，减少血液循环中单克隆轻链的浓度，可以改善AL患者的心脏功能及预后，虽然这些患者的心脏淀粉样物质沉积并没有任何改善〔13〕。Liao等〔14〕、Mishra等〔15〕、Diomede等〔16〕分别在动物模型中印证了单克隆轻链对心脏的毒性。进一步研究表明单克隆轻链对心肌的毒性是因其增加了细胞的氧化应激。Migrino等〔17〕发现与正常人相比AL患者血液中氧化应激标志物更高，暴露于淀粉样蛋白轻链蛋白中的人体动脉产生更多的活性氧，且血管平滑肌细胞的舒张功能受损。

TTR是由肝脏合成的同源四聚体运载蛋白，承担着转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白的作用。与AL相似，TTR对心肌的直接毒性已经在体外得以确认，但具体机制仍不明确。在实验模型中，似乎肝源性分子伴侣在ATTR淀粉样物质形成、沉积及对心肌毒性中起重要作用〔18,19〕。

关于淀粉样物质的形成，可能在前体蛋白自然构型与错误折叠中存在动态平衡，而这一平衡又受诸多因素影响，包括特定基因突变、血浆非正常前体蛋白高水平、蛋白结构不稳定、蛋白降解功能缺失及蛋白生成质量控制机制随年龄下降等〔20〕。另外，固有无序蛋白(IDP)的发现，进一步加深对淀粉样物质前体蛋白错误折叠的认识〔21〕。IDP是自然展开的，其二级三级结构取决于机体调节信息及翻译后的修饰〔22〕。与正常的轻链蛋白相比，AL的轻链蛋白更不稳定，更有错误折叠的倾向。有报道显示，AL患者轻链蛋白热稳定性降低主要与部分氨基酸突变、翻译后修饰、细胞外基质相关〔23～25〕。血清基质金属蛋白-9及其组织抑制剂在AL患者中的高水平，提示AL患者的心肌受累与细胞外基质的改变相关〔26〕。Ren等〔27〕通过质谱分析发现黏多糖涉及淀粉样物质的组织沉积，但其具体机制尚不清楚。

2 诊断评估

2.1实验室检测 N端前脑钠肽(NT-proBNP)和肌钙蛋白与CA的全因死亡密切相关，尤其对于AL患者，对其心肌受累及其程度、治疗方案的选择及反应、预后密切相关。Dispenzieri等〔28〕评估AL患者的心肌受累程度及治疗反应，提出梅奥分期。2012年，Kumar等〔29〕基于梅奥分期，以非游离轻链、NT-proBNP、肌钙蛋白为评定指标，提出对预后更有价值的改良分期。

2.2心电图 心电图异常可见于96%的新基淀粉样变患者，其主要表现为肢体导联QRS波低电压、假性Q波、fQRS波等。肢体导联QRS波低电压是指所有肢体导联<0.5 mV，其机制尚不明确，可能与大面积心肌缺血或坏死相关，致使较少心肌能产生动作电位所致。据相关报道，上述心电图改变组合在AL患者中具有较低敏感性(28%)及较高特异性(98%)〔30〕。传导障碍包括房室传导阻滞、左右束支传导阻滞，更常见于ATTR Val122Ile 和野生型ATTR(ATTRwt)。据一项意大利研究〔31〕显示，fQRS在AL中更常见，且独立于QRS间期、QTc间隔、NT-proBNP、室间隔厚度，预示不良结局。房颤可见于约9%的AL，11%突变型ATTR(ATTRm)，40% ATTRwt淀粉样变性和几乎一半孤立性心房淀粉样变〔31〕。

2.3超声心动图 经典超声心动图将CA描述为浸润性限制性心肌病〔32〕：①左室壁厚度≥12 mm，且心肌呈现斑点样回声增强；左室壁厚度>15 mm提示预后差。②左室容积正常或缩小。③至少在疾病初期左室射血分数(LVEF)>50%，但在基底部、间隔部、外侧部心肌水平S波、E′波减小(反应纵向功能及舒张功能下降)。④因轻度或中度的左室舒张功能障碍致使异常二尖瓣充盈波形，在疾病后期，典型重度限制性二尖瓣充盈型 E/A>2、E/E′增加、A波下降。⑤左室充盈压升高导致左房增大(直径>23 mm/m2，面积>20 cm2或最大体积>28 ml/m2)，可为鉴别诊断提供依据，并与预后相关。⑥右房增大、右室充盈压升高、下腔静脉增宽。⑦室间隔增厚。⑧右室游离壁增厚(>7 mm)，右室舒缩功能障碍，提示预后差。⑨二尖瓣、三尖瓣瓣膜增厚，通常轻度反流。⑩射血期缩短(<273 ms)，预后因素。50%可有少量心包积液，提示预后差；系统性疾病累及心脏的CA较易出现大量心包积液甚至心包填塞。心房血栓，即使是窦性心律的患者。组织多普勒成像技术(TDI)、斑点追踪成像(STE)和应变(strain)及应变率成像(SRI)等超声成像技术可以多角度多参数高质量观察心肌运动形变能力，对于CA诊断鉴别诊断预后评估，尤其在疾病早期，发挥重要作用。Porciani等〔33〕应用TDI及strain成像分析40例系统系淀粉样变患者，发现E′和平均左室应变峰值曲线与室壁平均厚度相关。这项研究提示TDI及strain成像参数在早期发现淀粉样物质心肌沉积的有效性，而常规超声心动图无法做到。Phelan等〔34〕利用二维斑点追踪技术对CA及其他原因所致的心室肥厚分析后发现，长轴应变的相对顶点保留模型对于鉴别CA及其他原因所致心室肥厚是一项简单、准确、可重复的方法。

2.4心脏磁共振成像(CMR) 与心内膜活检(EMB)相比，CMR诊断CA的敏感性80%，特异度94%，阳性预测值92%，阴性预测值85%〔2〕。CA的钆延迟现象(LGE)特征性地表现为心内膜弥漫、环形延迟钆强化和清除延迟。钆有间质分布特点，在CA患者心脏间质体积增加，因为正常心肌被替换淀粉样纤维。因此，钆在组织停留延长。Vogelsberg等〔35〕提出LGE诊断CA敏感性80%，特异94%，阳性、阴性预测值92%、85%。一项研究CA患者钆增强后心内膜水平心肌信号强度衰减的报道指出以269 HB为截断值，与LGE相比，诊断CA的准确性96%，特异性98%〔36〕。有文献指出新的CMR成像技术在不同类型CA诊断有更高的准确性。T1 mapping通过心肌固有弛豫时间、增强后T1及细胞外容积(ECV)技术可以更直接观察心肌内在改变〔37〕。其对AL及ARRT的诊断十分准确，尤其适用于肾衰竭或肾小球滤过率<30 ml/min的患者。与ATTR相比，T1值在AL中更高，而ECV则在ATTR中更高，而且ATTR在ECA中升高与固有T1信号呈负相关。显示结合T1与ECV技术能更好提高CA诊断准确性，量化心肌受累程度，疾病分型诊断，为临床治疗决策提供更多信息。

2.5核素显像 目前可用于CA核素显像示踪剂有99mTc-3，3-二膦-1,2-丙二甲酸(DPD)、99mTc-PYP、123I-间碘苯甲胍(MIBG)、99mTc-aprotinin、123I-SAP、11C-PIB、18F-florbetapir、18F-florbetaban、18F-NaF。这些示踪剂针对CA的自主神经受累、淀粉样物质沉积与代谢而显像，并对CA的早期诊断、分型及预后提供重要信息。99mTc标记磷酸盐衍生物对淀粉样物质沉积中的高钙成分存在较高的亲和力，而这种机制可能使99mTc标记磷酸盐衍生物更易与ATTR结合。Perugini等〔38〕报道，99mTc-DPD对ATTR和AL的分型诊断的准确率可达100%。Yamamoto等〔39〕利用三维定量分析、PYP积累率、PYP积分指标重新评估99mTc-PYP对CA诊断机制，认为PYP积累率比PYP积分对诊断更有用，因为前者的特异性(97.3%)高于后者(94.5%)，而两者灵敏度均为84.6%。

123I-MIBG可反映心脏交感神经功能，为心脏淀粉样蛋白浸润提供间接证据。目前多数报道〔40，41〕主要集中在123I-MIBG对家族性淀粉样多神经病(FAP)及ARRT心肌受累患者交感神经支配缺失上及其相关疾病预后价值。

2.6EMB EMB仍是CA诊断的金标准。随着手术器材的不断改进，目前EMB急性严重并发症发生率已低于1%。EMB已成为一项简单、相关安全的检查手段，其准确性几乎可达100%。侵犯性较小的组织抽样法取材只适用于系统性淀粉样变性。对获取的组织，目前主要进行刚果红、苹果绿等染色，光学显微镜及偏振光显微镜观察定性诊断，进而利用免疫组化、电镜，甚至质谱分析等技术，进一步进行分型诊断，从而为CA治疗方案选择及预后提供有效信息。

3 治 疗

CA发病的几个关键步骤成为治疗的靶点，包括减少淀粉样前体物质生成、干扰淀粉样物质形成及促进淀粉样物质沉积物的溶解。心脏支持治疗对于提高生活质量和给予特定治疗时间发挥重要作用。

3.1减少淀粉样前体物质的生成 系统性淀粉样变性的治疗主要是对淀粉样蛋白合成的抑制。对于AL患者，减少血游离轻链浓度可以迅速改善心脏功能及延长生存期。化疗方案的选择和强度根据患者年龄、并发症、临床状态、心外脏器的受累程度及方案的毒性而个体化制定。因此，AL的治疗应采取风险适应策略，根据患者耐受情况随时调整，尤其是诊断后的最初几个月内，频繁的疗效评估是非常重要的。通过血液透析或轻链吸附快速清除血液循环中毒性游离轻链，旨在提供一种快速缓解心力衰竭状况的方法，为化疗疗效的发挥争取时间。近年来，随着多发性骨髓瘤治疗药物不断研发进展，AL化疗方案也得到了显著的发展。目前大多数临床实践，采用CVD方案(环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松)，如果患者能耐受，该方案具有很高的血液反应率，并能提高梅奥Ⅲ期患者的长期无进展生存率〔42〕。鉴于硼替佐米潜在的神经毒性，其他化疗方案可能更适合具有严重周围神经和(或)自主神经受累的患者。硼替佐米可能造成心力衰竭症状加重、射血分数(EF)下降、水肿加重、体位性低血压和低血压的发生。地塞米松亦能加重水钠潴溜，而致使减量或从治疗中剔除。自体干细胞移植的细胞遗传缓解率和持续时间优于环磷酰胺、沙利度胺和地塞米松(CTD)，以及来那度胺为基础的方案和口服马法兰和地塞米松方案。但绝大部分AL心脏受累患者，均不能耐受移植，这些患者接受干细胞移植有较高的移植相关死亡率。由于TTR绝大部分由肝脏合成，肝脏移植可以取代TTR的生成。肝脏移植效果较佳，在无肝脏衰竭的患者，3/4寿命超过5年。但目前对于心脏受累，肝移植疗效并不明确。

3.2干扰淀粉样物质形成及促进淀粉样物质沉积的溶解 因TTR四聚体解离形成单体，是淀粉样物质形成的第一步，因此四聚体的稳定是治疗的理想靶点。目前已有几种药物确定具有上述作用，包括tafamidis、diflunisal、其他非甾体抗炎药及其他小分子物质。tafamidis是唯一被几个国家允许进入市场的治疗家族性结肠腺瘤性息肉病(FAP)的药物。多西环素，已在体外及小鼠疾病模型中证实其可以干扰淀粉样物质的形成，并在秀丽线虫疾病模型中证实可以中和免疫球蛋白轻链的心肌毒性。据报道，牛磺脱氧胆酸能协同多西环素干扰淀粉样物质沉积，实验〔43〕显示，多西环素联合牛磺脱氧胆酸可以使大多数患者病情稳定1年以上。

3.3心脏移植 目前，CA器官移植治疗主要的问题是疾病复发与其他脏器病变进展。大多数AL患者主要表现为非心脏性淀粉样沉积，并不适合心脏移植，只有那些年轻、孤立心脏严重受累且经过高剂量或高效化疗或自体干细胞移植术(ASCT)后患者较适合。老年系统性淀粉样心肌病因只累及心脏，而更适合心脏移植，但这类患者被诊断时多已超过80岁，而不能耐受外科手术。ATTR需要同时进行肝脏移植来减少TTR的分泌，阻止病情复发与进展，而其获益来自于肝移植后病情的稳定，或某些情况下神经症状的改善和营养状态的好转。

3.4支持治疗 钠盐的摄入及利尿剂的使用是支持治疗的基石。相对于收缩性心力衰竭，并没有证据表明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及β受体阻断剂对该类患者有益，反而易致低血压和低心输出量。洋地黄类药物因易在心肌聚集而导致中毒，被限制应用。患者同样难以耐受钙通道阻滞剂使用。由于心外血栓事件的多发，除外存在明显禁忌证，对于房颤患者华法林或其他抗凝药的使用是必需的。直立性低血压症状、低血压可以给予α受体激动剂米多君或弹力袜改善。营养不良与无心消瘦和体重指数下降是淀粉样变患者的显著临床特征，适当的热量摄入及良好营养状态的维护成为治疗重要组成部分，不仅能一定程度上改善预后及生活质量还增加对针对性治疗的耐受性。复发性晕厥患者可能受益于起搏器植入术，而植入型心律转复除颤器，在CA患者的疗效是不确定的。

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