水通道蛋白7与胰岛素分泌和胰岛素抵抗的关系

窦昊颖　陈珊珊　张盼盼　梁芳芳　王云云　王泓午

(天津中医药大学护理学院，天津　300193)

1天津中医药大学中医学院

水通道蛋白(AQPs)是一类介导水跨细胞膜转运的膜蛋白〔1〕，迄今已在哺乳动物中共发现了13种AQPS(AQP0～12)〔2〕。依据AQPS的通透性，研究者将其分为AQPS、水甘油通道蛋白和超AQPS 3个亚族。其中，AQPS仅能对水进行高度选择性转运，水甘油通道蛋白除对水具有通透性以外，还可介导甘油、尿素等小分子的跨膜运输，而超AQPS的功能还不清楚。AQP7属于水甘油通道蛋白一族，其在维持机体能量平衡和糖稳态中起重要作用。本文就AQP7在胰岛素分泌中的作用及与胰岛素抵抗(IR)的关系进行综述。

1　AQP7的分布

AQP7是Kuriyama等〔3〕从人类脂肪组织中发现的一种水甘油通道蛋白，就AQP7在脂肪组织的具体位置目前尚存争议。一些研究发现其主要存在于脂肪细胞内。例如，Shen等〔4〕研究表明在未分化的脂肪前体细胞内AQP7表达量很低，而随着脂肪细胞的成熟，其AQP7表达量呈逐渐上升趋势，由此可见AQP7主要存在于成熟的脂肪细胞。而最近的一些研究却发现，AQP7还存在于脂肪细胞和脂肪组织毛细血管内皮细胞内〔5，6〕。此外，在睾丸、骨骼肌和心脏等器官及这些器官的毛细血管内皮细胞内也都发现了AQP7，这表明AQP7还可能参与血液和组织间水和甘油的运输中，可能是调节能量代谢的结构基础〔7〕。

2　AQP7的表达调控

AQP7的基因启动子区域包含一串核苷酸序列，即胰岛素反应元件(IRE)。胰岛素在磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路调控下，通过IRE来抑制AQP7的基因转录〔8〕。研究表明，胰岛素对AQP7的抑制作用受时间和剂量的双重影响，即剂量越高抑制作用越强，但随着作用时间的延长胰岛素对AQP7的抑制会逐渐越弱〔9〕。

在自发2型糖尿病(T2DM)大鼠的研究中〔10〕，随着周龄的增长，这些大鼠的皮下脂肪中AQP7表达会逐渐升高，而附睾脂肪中的AQP7表达量则是先升高后下降。在T2DM组，尽管大鼠附睾脂肪中的AQP7表达量在28 w较18 w有所下降，但其附睾脂肪中的AQP7表达量仍然高于正常对照组。这一结果表明，在糖尿病大鼠的血胰岛素水平持续升高的状态下，AQP7表达却不因胰岛素抑制作用而下调。王晓珂等〔11〕研究也证实了这一结果。他们发现〔11〕，在伴有严重IR的肥胖大鼠中，其肾周脂肪的AQP7含量明显高于正常组大鼠。他们推测，AQP7表达量升高可能是由于肥胖大鼠的脂肪组织需释放更多的甘油，从而导致AQP7代偿性升高，也可能是由于胰岛素抑制AQP7的作用受损所致。

除胰岛素外，肿瘤坏死因子和单核细胞趋化蛋白-1等细胞因子也对AQP7 具有抑制作用〔9，12〕。研究表明，T2DM病、肥胖和IR均与细胞因子介导的慢性、低度炎症反应密切相关〔13〕。研究人员由此推测，肥胖、IR和T2DM的发生机制也可能与AQP7有关。

还有研究显示，过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)γ、孤独G蛋白耦联受体配体(Apelin)和几丁质也都可以参与对AQP7的调控〔14～16〕。PPARγ被认为是脂肪细胞分化、糖脂代谢相关基因的调节因子。PPARγ可通过上调脂肪细胞中AQP7的表达量来促进细胞清除脂质，从而改善脂代谢，进而提高脂肪组织的葡萄糖利用率和胰岛素敏感性〔14〕。Apelin主要由脂肪细胞分泌，可加工成多个Apelin活性肽，其中Apelin-13可以通过上调AQP7来降低脂肪细胞内的脂质积聚，从而提高胰岛素敏感性，而PI3K抑制剂可以抑制Apelin-13引起的AQP7上调〔15〕。这表明Apelin有可能通过PI3K信号通路来调节AQP7的表达。

3　AQP7在脂肪和肝脏中的作用

在机体糖异生的过程中，AQP7和AQP9分别作为脂肪和肝脏的水甘油通道，相互协调甘油在细胞内外的转运，从而为糖异生提供基质。

在禁食、饥饿状态下，脂肪细胞中的三酰甘油在脂肪动员过程中被水解为甘油和游离脂肪酸，经AQP7释放入血，然后再通过AQP9被肝脏细胞摄取，在甘油激酶的作用下生成葡萄糖〔17〕。可见，AQP7和AQP9是维持脂质平衡和糖稳态的关键通道蛋白，二者功能异常可能会导致肥胖和糖代谢的紊乱，这一结论在胃减容术后的患者中被证实。研究发现，在行袖状胃减容术后，严重肥胖和T2DM患者能够恢复脂肪和肝脏的水甘油通道蛋白的功能作用，从而有效防止脂质在脂肪组织中过度累积，并且显著提高患者的胰岛素敏感性〔18〕。

除了与AQP9协调转运甘油的作用对糖稳态也具有重要意义，AQP7本身也是维持能量平衡的重要环节。当AQP7表达缺乏时，甘油向脂肪胞外释放减少，这导致脂肪细胞内会贮存过量的甘油。过量的甘油会促使三酰甘油合成增加，并在脂肪细胞内蓄积，这不仅可以使脂肪细胞肥大，也可以使机体出现肥胖〔19〕。同时，因AQP7表达缺乏会导致甘油出胞受阻，肝脏的糖异生过程因缺乏底物而减弱，所以会导致肝糖输出减少。而在饥饿状态下，机体对能量需求主要来自糖异生。因此，AQP7表达缺乏者对饥饿缺乏耐受力，容易出现低血糖〔20〕。

4　AQP7在胰腺中的作用

除了参与肝脏的糖异生过程，AQP7还可调节胰岛β细胞内的甘油含量及参与胰腺胰岛素的产生和分泌过程。AQP7存在于胰腺内的胰岛中，是由胰岛β细胞分泌的蛋白。在AQP7基因敲除小鼠研究(AQP7-/-)中，Matsumura等〔21〕发现小鼠胰岛β细胞内的甘油输出受阻，这使得其胰岛β细胞内甘油浓度升高，甘油浓度升高引起甘油激酶活化，并促进β细胞的糖酵解和甘油磷酸盐穿梭，促使胰岛素分泌增加。在实验中，Matsumura等〔21〕还观察到，尽管小鼠胰岛β细胞群减小，β细胞内胰岛素含量也减少，但是β细胞内的胰岛素mRNA表达水平却是升高的。他们推测，这可能是由于合成的胰岛素被释放到细胞外的速率增加造成的。

在对AQP7敲除的β细胞研究中，Louchami等〔22〕发现在等渗和低渗的盐溶液及高糖溶液中，AQP7-/-β细胞分泌活动受损，使胰岛素分泌减少。然而β细胞分泌胰岛素的近端调节指标，如体积和钙离子通道却不因AQP7缺失而改变。因此，他们推测AQP7可能影响胰岛素胞吐作用。但是在甘油中，AQP7-/-β细胞的近端调节指标发生了变化，他们推测这一特殊情况是由于甘油的跨膜转运能够引起细胞肿胀，随后诱发容积控制型离子通道活化、电活动和胰岛素释放，因此AQP7是β细胞内甘油转运的重要通道〔23〕。

5　AQP7与IR和T2DM

目前，动物研究〔19〕已证实AQP7与IR密切相关。在对AQP7基因敲除小鼠的研究中，研究人员发现这些小鼠在20周龄时表现出了肥胖和全身IR。在AQP7缺陷小鼠的脂肪、肌肉和肝脏组织中，胰岛素刺激产生的PI3K活性和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt，又称蛋白激酶B)磷酸化水平均较正常小鼠降低。因此，Hibuse等〔19〕认为AQP7-/-小鼠表现出的肥胖和全身IR与PI3K/Akt信号通路转导受损有关。此外，AQP7高表达可使脂肪细胞的蛋白激酶B磷酸化水平升高，其可能通过蛋白激酶B来影响胰岛素信号的转导，进而提高脂肪组织的胰岛素敏感性〔4〕。这一研究结果在最近一项以女性为研究对象的研究〔24〕中也初步得到了证实。通过研究正常体重女性和肥胖伴IR女性，袁振芳等〔24〕发现，肥胖伴IR的女性的皮下脂肪和内脏脂肪AQP7表达较正常体重女性明显增加。

虽然AQP7与肥胖和IR密切相关，但其与T2DM的关联性目前还存在争议。一些研究发现，在T2DM患者内脏脂肪中，AQP7的表达量增加〔25，26〕，其中第9p13.3-p21.1染色体区域在T2DM患者中扮演重要的角色〔27〕。而一些研究却发现，肥胖人群和T2DM患者的脂肪组织中的AQP7表达情况无明显差异〔12，28〕。此外亦有研究发现，在T2DM患者内脏脂肪中，AQP7表达量减少〔29〕。

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