前列腺癌骨转移的破坏病理机制及治疗方案

张洪团　连振鹏　孙广玉　徐　勇　刘冉录　

(天津医科大学第二医院泌尿外科，天津　300211)

与其他实体肿瘤相比，前列腺癌的远处转移具有明显的嗜骨性转移特征，骨为其最常见的远处转移部位〔1〕。和其他组织相比，前列腺癌对骨髓组织的亲和力更强，可引起成骨细胞的损伤和增生活跃。有关报道资料显示，大概有七成前列腺癌患者在癌症常态发展的过程中会产生骨转移病症〔2〕。前列腺癌骨转移可引起病理性骨折、脊髓压迫及恶性高钙血症等并发症，称为骨相关事件(SRE)〔3〕，本文就近年来前列腺癌骨破坏病理机制及治疗研究进展情况进行综述。

1　前列腺癌骨损伤的发病机制

结合影像学检查结果，前列腺癌骨转移病区通常是成骨骨性发生病理性改变导致，该种现象在骨转移患者总数中所占比例高达95%，其余5%的患者是混合性，单纯溶骨性转移患者在临床治疗领域中极为罕见〔4〕。前列腺癌骨转移病区以反常性凸起成骨性体现为重要临床特点，其能够致使胶原浓度降低及骨形成相关分子表达性增强。病理形态学专研表明，绝大多数前列腺癌骨转移病区中骨骼生成与损伤活动相当剧烈，破骨细胞数目逐日攀增并且活跃程度有所提升〔5,6〕，尿液内α和β1型胶原羧基末端肽、血清中羧基末端肽、耐酒石酸酸性磷酸酶等骨吸收标记物含量也有不同程度的增长〔7,8〕。机体在出现上述病理性改变以后，有很大的可能性引发骨细胞数目上涨及活跃度提升，引发骨矿物质累积率上升，病理性成骨活跃度进一步提升。影像学检查结果提示成骨发生病理性改变，引发骨质结构处于混乱状态，骨骼生物力学属性发生相应改动，致使骨强度降低，SRE的发生率进一步加大〔9〕。总而言之，前列腺癌骨损伤病变的发生机制是癌细胞迁徙至骨后以使破骨细胞活跃度增加，致使骨质含量溶解降低，从而导致成骨细胞活性上升，前列腺癌骨转移病灶的产生是最后结局。

前列腺癌骨转移患者参与临床治疗的意义在于降低由骨转移灶引发的疼痛，调节患者各项功能，改善与提升运动功能，以规避骨折等不良事件。内分泌治疗、化疗、放疗、放射性核素治疗、双磷酸盐类药物治疗、分子靶向等治疗方法是本病常用的治疗手段。

2　内分泌治疗

雄激素敏感性前列腺癌骨转移者，内分泌治疗通常是首选的治疗方法〔10〕。当下，通常应用全雄激素阻断与间歇性雄激素阻断两类治疗方法。前者的作用机制是削弱并阻断雄激素对癌细胞的生长促进功能，可以被视为前列腺癌骨转移晚期患者有效的治疗方式，具体应用的药剂类型是双侧睾丸切除或促黄体生成激素释放激素类似物加用非甾体类抗雄激素药物。后者治疗手段是以间断阻断雄激素为基础的，将足量的雄激素注射到机体现存的癌细胞内，癌细胞分化能力就会恢复，具备细胞凋亡性能，进而拖延雄激素非依赖细胞生长与发育进程。理论上，采用全雄激素阻断疗法致最大限度的激素依赖性前列腺癌细胞凋亡，而在出现激素非依赖性前列腺癌细胞之前停止。上述治疗手段应用于前列腺癌骨转移患者临床治疗期间，能够有效管控其病情蔓延速率，减轻患者家庭经济压力，优化患者生活质量，提高存活年限〔11〕。

3　原发灶减瘤性前列腺切除术

目前，国内外指南认为局限性前列腺癌接受根治性治疗能使患者获益，而出现骨转移的患者则建议选择全身综合性治疗，不推荐包括根治性前列腺切除术和前列腺放疗在内的局部治疗〔12〕。然而，转移性前列腺癌的治疗观点正在逐渐更新，以往认为少量骨转移的前列腺癌已不再是手术的绝对禁忌证。研究提示原发灶减瘤手术对于少量骨转移患者是可行的，原发灶减瘤手术结合系统性治疗可以延长患者的总生存期和无疾病进展生存期，同时手术并发症并未增加〔13〕。

3.1减瘤性经尿道前列腺切除术行经尿道前列腺切除术治疗转移性雄激素敏感性前列腺癌研究结果显示〔14〕，减瘤性采用经尿道前列腺切除术治疗方法，可以较好地管控转移性雄激素敏感性前列腺癌患者病情发展进程，尽管此手术仅适用于治疗晚期前列腺癌患者伴膀胱出口梗阻或顽固性血尿。虽然该治疗方案不能根治前列腺癌，但能有效解除患者的下尿路梗阻症状，显著提高患者的生活质量〔15〕。

3.2减瘤性根治性前列腺切除术肿瘤的产生过程中，往往在一个原发瘤灶中存在多个竞争性亚克隆，这一过程在肿瘤转移过程中表现最为明显。通过全基因组测序等方法发现同一患者不同器官位点的转移灶起源于多个不同细胞克隆，有的呈线性转移，即原发肿瘤-转移灶播种；有的呈分支转移，即转移灶-转移灶播种。基于上述事实，转移性前列腺癌行原发肿瘤灶切除将有助于减少肿瘤负荷及减少线性转移的发生。相关研究也发现〔16,17〕，减瘤性根治性前列腺切除可以增加转移性前列腺癌患者的总体生存率和推迟激素抵抗性前列腺癌的进展。

随着手术经验的积累，少量骨转移的前列腺癌患者，如果影像学评估认为原发灶具有切除的可行性，建议尽量最大限度地行原发灶减瘤性前列腺切除术，术后辅以内分泌治疗，这样可以达到最好的治疗效果。

4　放射性核素

骨是前列腺癌患者最常见的远处转移部位。外反射治疗可控制80%单个转移病灶引起的局限性骨痛，为避免播散性转移引起的多灶性疼痛可考虑采用骨靶向放射性核素〔18〕。前列腺癌骨转移具有显著的成骨性和硬化性特点，放射性核素可以与骨基质配体结合，在骨形成增多的部位聚集。因此，放射性核素更适宜用于前列腺癌骨转移。大部分亲骨性放射性核素(如89Sr、186Re)发射β粒子，仅223Ra发射α粒子。骨改建增多区可选择性吸收α粒子，进而分解靶区内的双链DNA，223Ra可显著延长患者生存期，减少阿片类药物使用剂量。ALSYMPCA试验显示，有症状的骨转移性进展期患者经过6个周期223Ra治疗后，中位总体生存期获益5.1个月，首次骨相关事件时间显著延迟，安慰剂组更多见不良反应〔19〕。因此，223Ra对不伴有内脏转移的前列腺癌骨转移患者是较好的选择。

5　化　疗

有临床实践研究资料显示，大概有三成以上的前列腺癌晚期患者适用于内分泌治疗方法，并且雄激素敏感性前列腺癌患者采用1～1.5年内分泌治疗以后，通常会转型为去势抵抗性前列腺癌。化疗药物的应用，实用价值在如下两方面体现出来：①调整并优化骨密度；②阻碍骨转移病区中肿瘤细胞增殖发展进程等〔20〕，是去势抵抗性前列腺癌骨转移患者有效的治疗手段之一。化疗通常可以和放射性核素治疗协同应用。当下，临床领域中经常采用的化疗计划是以多西他赛及米托蒽醌为基础的化疗方案。

6　放　疗

6.1局部外照射放疗外照射放疗方法多数被应用在骨转移灶存在单一或数个位置的患者。可以大幅度降低患者因骨转移灶引发的疼痛感，降低镇痛类药物的服用量，降低病理性骨折时间的发生率，缓解肿瘤对脊髓的压迫性，优化患者生存与生活质量。尽管如期，其对延长总生存期作用不大。

6.2半身照射放疗对绝大多数前列腺癌骨转移患者而言，放射治疗的照射范围通常为转移灶局部，但如果转移灶多发、患者预期生存时间较短，也可以采用半身照射。半身照射主要被用于止痛剂无效，其他治疗如内分泌治疗、化疗、局部放疗也无效的多发性骨转移疼痛剧烈的前列腺癌患者。半身照射的照射范围为上半身或下半身。半身照射比局部分次照射效果好，疼痛复发少。但半身照射有骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎综合征、低热等不良反应，故而限制了其在临床上的广范使用〔21〕。

7　双膦酸盐类药物治疗

双膦酸盐类可被细化为不含氮类和含氮类两类。该类药物在控制破骨细胞对骨小梁结构损伤与溶解、预防骨转移肿瘤引发的溶解和吸收现象，并以降低骨质流失量的方式缓解患者的痛苦〔22〕。唑来膦酸为第三代双膦酸盐药物，是含氮双膦酸盐，作为一类效能较强的双膦酸盐类药物，也是当下控制骨转移与抵抗骨吸收程度的药剂〔23,24〕。美国临床肿瘤协会(ASCO)将其评价为治疗恶性肿瘤骨转移的一线药物。唑来膦酸药物治疗方法也可以和内分泌治疗、化疗、放疗等方法共同应用，但是无法控制各类不良反应〔25～27〕。

8　手术治疗

手术治疗方法的应用宗旨是降低机体中肿瘤负荷、缓解各类临床症状，预防病理性骨折，稳固骨骼系统，恢复与提升负重。肿瘤切除、骨水泥填塞、内固定、外固定等为临床中常用的手术治疗方式。相关临床实践研究〔28〕证实，医者在明确手术适应证与禁忌证的情况下，选用最佳手术方式，对大幅度降低患者疼痛感、优化生活质量、延长寿命等目标的实现还是有很大可能性的。①椎弓根椎体射频消融术与骨水泥椎体成形术：在患者接受放射治疗、内分泌治疗等方法以后，疼痛感没有缓解的椎体前列腺癌骨转移患者，椎弓根椎体射频消融及椎体成形术等局部治疗方法通常是临床后续治疗期间常用方法。接受该类术式治疗的患者，疼痛感缓解、存活率、神经压迫症状改善程度均会有不同程度的优化。为了进一步优化手术治疗效果，于骨水泥灌注初期先采用射频消融术(RFA)栓塞椎旁静脉丛，以降低骨水泥渗漏与有关并发症发生率。骨水泥灌注能够进一步提升椎体生理结构的安稳性，预防SRE〔29〕。②经皮椎体成形术：该类术式是治疗椎体病理性骨折的主要办法之一，现阶段其治疗效果获得了医患的一致肯定。椎体成形术能够在短期中协助前列腺癌骨转移患者处理最为急切的症状问题，在术后半年中各项症状改善显著。经皮椎体成形术能够协助患者大幅度降低镇痛类药物的服用量，防治继发性骨折〔30〕，在前列腺癌骨转移老年群体与体质相对较差的患者中经常被应用。

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