莫沙必利致嗜酸性粒细胞增多一例

齐洪武，赵彩霞，刘岩松

枸橼酸莫沙必利（Mosapride citrate）是新型的消化道促动力药物，其作用机制是通过增加胃排空从而改善功能性消化不良患者的症状。在治疗剂量作用下，莫沙必利短期应用不良反应发生率低，即使有不良反应，也一般表现为头痛、头晕、腹泻、腹痛、乏力等症状。我院1例脑干出血恢复期患者经鼻饲枸橼酸莫沙必利分散片溶解液后导致嗜酸性粒细胞增多，经停该药及抗过敏治疗后痊愈出院，现报告如下。

1 病例报告

患者 男，52岁。因脑干出血39 d，气管切开处渗血1 d，于2017年3月12日收入我院神经外科。患者39 d前因突发意识不清、频繁恶心呕吐2 h，于当地医院就诊。行头颅CT检查示脑干出血，出血量约5 mL。肺CT检查示双肺吸入性肺炎。给予患者脱水、止血、消除脑水肿、神经营养、营养支持、抗感染、祛痰、抑酸、降糖、控制血压等药物治疗。为积极控制肺部感染，给予患者行气管切开，并行雾化吸入药物治疗。经治疗，患者病情好转，意识转清。但1 d前患者气管切开处突发渗血，当地医院耳鼻喉科医师予切口处止血材料压迫填塞后，仍未能有效控制。为进一步诊治，转至我院。既往高血压10年余，最高210/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用硝苯地平 20 mg，3次/d，血压控制于 130～140/80～90 mmHg。2型糖尿病10年余，空腹血糖最高12 mmol/L，服用盐酸二甲双胍0.5 g，3次/d，空腹血糖控制于6～8 mmol/L。否认冠心病病史，否认肝炎、肺结核、疟疾、菌痢等传染病史。无食物及药物过敏史。无输血史。无烟酒嗜好。否认家族中有遗传病、传染病、特殊疾病史。入院查体：体温36.2℃，脉搏126次/min，呼吸28次/min，血压141/76 mmHg。营养消瘦，急性病容，被动体位。神志尚清，反应略迟钝，言语不能，检查欠配合。皮肤色泽正常，无黄染、皮疹及皮下出血。全身浅表淋巴结无肿大。头颅大小正常，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏。颈软，双侧对称，颈静脉无怒张，气管居中，气管切开套管固定在位，切口内有止血填塞物充填，切口周缘少量暗红色血液渗出。心律齐，心音正常，心脏瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿性啰音。腹软，无压痛、反跳痛。右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌力0级，左侧Babinski征阳性。诊断为脑干出血恢复期；高血压3级（极高危）；肺部感染；气管切开术后；气道出血；2型糖尿病。

诊断明确后，我院耳鼻喉科医师急诊给予患者清理气管切开部位填塞物，明确出血点后有效电凝止血。患者病情稳定后给予营养支持、神经营养、改善脑循环、抑酸、降糖、保肝、控制血压、祛痰等药物治疗，根据痰培养+药敏试验结果调整抗生素。并行高压氧、针灸、肢体功能锻炼等康复治疗。22 d后患者出现腹胀、鼻饲营养餐后呕吐，考虑患者长期卧床，胃肠功能差，功能性消化不良，予以枸橼酸莫沙必利分散片（成都康弘药业股份有限公司，5 mg/片）5 mg鼻饲，3次/d。用药后患者相应症状缓解。但用药3 d后复查血常规发现嗜酸性粒细胞水平开始逐渐升高。实验室检验结果（2017.04.06）：血常规提示白细胞计数（WBC）16.92×109/L，红细胞计数（RBC）3.61×1012/L，嗜酸性粒细胞0.019，嗜酸性粒细胞计数320×106/L，血小板计数（PLT）436×109/L。查体（2017.04.06）：患者神志清，气管切开部位套管在位，无渗血，双肺听诊呼吸音略粗，前胸部及双侧大腿根部皮肤散在红色斑丘疹，浅表淋巴结未扪及肿大，肝脾未触及，左侧肢体偏瘫。胸部CT检查示：双肺纹理增粗，紊乱，可见浅淡斑片状高密度影，边界不清，密度不均匀，肺门不大。未见肿大淋巴结。因临床多见抗生素相关过敏反应，故给予患者调整抗生素，并予抗过敏药物盐酸西替利嗪分散片（宜昌长江药业有限公司，10 mg/片）10 mg鼻饲，1次/d。患者自主感觉前胸部及双侧大腿根部皮肤瘙痒，服用盐酸西替利嗪分散片3 d后症状消失，皮肤斑丘疹7 d后消失，患者无腹泻表现。但多次复查血常规嗜酸性粒细胞仍呈逐渐增多趋势。实验室检验结果（2017.04.25）：血常规提示WBC 14.11×109/L，RBC 3.39×1012/L，嗜酸性粒细胞0.157，嗜酸性粒细胞计数221×106/L，PLT 542×109/L。查便常规未发现虫卵。进一步行骨髓穿刺检查提示骨髓有核细胞增生活跃，粒细胞增生明显活跃，各细胞/系统/各阶段比值正常，嗜酸细胞偏多，未见核浆发育不平衡及形态异常。排除其他药物所致过敏反应可能性后，于2017年4月27日停用枸橼酸莫沙必利分散片。停药5 d后复查血常规示嗜酸性粒细胞水平开始下降。继续给予抗过敏药物治疗，停药10 d后患者再次复查血常规示嗜酸性粒细胞水平明显下降，复查肺部CT示肺部感染已控制良好，2017年5月12日患者康复出院，回当地继续治疗。出院2周后，患者于当地医院复查血常规，嗜酸性粒细胞水平已恢复至正常范围。在我院住院期间，患者嗜酸性粒细胞计数变化趋势见图1，嗜酸性粒细胞变化趋势见图2，白细胞计数变化趋势见图3。患者不良反应发生前后主要使用的治疗药物见表1。

2 讨论

2.1 嗜酸性粒细胞增多的常见原因 嗜酸性粒细胞约占白细胞总数的0.5%～5%，其正常参考值为（50～300）×106/L。嗜酸性粒细胞是从骨髓中产生和释放的，具有昼夜变化生理性差异，其数值一般在上午9：00—11：00最低，凌晨3：00达到最高，至下午时段数值相对较低［1］。目前认为与嗜酸性粒细胞增多相关的疾病见于自身免疫、变态反应、免疫缺陷病、寄生虫感染、恶性肿瘤以及遗传病等［2］。

Fig.1 Changes of blood eosinophil count in the patient图1 患者嗜酸性粒细胞计数变化趋势图

Fig.2 Changes of blood eosinophil percentage in the patient图2 患者嗜酸性粒细胞变化趋势图

Fig.3 Changes of white blood cell count in the patient图3 患者白细胞计数变化趋势图

临床最多见寄生虫感染相关疾病导致的嗜酸性粒细胞增多，其中蠕虫感染最常见，其临床症状与寄生的部位及数量有关，可伴有皮肤瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿等变态反应的表现［3］。嗜酸性粒细胞可与寄生虫靶目标相结合，由抗寄生虫抗体（IgG或IgE）及补体C3b受体（CR3b）介导来杀伤寄生虫。恶性肿瘤患者体内亦可见外周血中嗜酸性粒细胞增多，且与该肿瘤细胞的类型、分化级别程度等有关［4］。有研究报道生长速度快、体积大的恶性肿瘤，以及具有分泌黏蛋白的上皮细胞组织学特性的恶性肿瘤（如宫颈癌、支气管肺癌等），外周血中嗜酸性粒细胞也会增多［5］。可能机制为肿瘤细胞释放嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-CC）增多，导致嗜酸性粒细胞大量向癌组织集中而发挥抗肿瘤作用［6］。家族性嗜酸性粒细胞增多症（Familial eosinophilia，FE）是一种常染色体异常疾病，基因位点于5q31～q33，具有嗜酸性粒细胞明显增多和部分进行性器官受累损伤的特点［7］。其嗜酸性粒细胞增高最早可发生于出生后4个月，且长时间保持高水平。器官损伤多表现为心脏受累。FE与高嗜酸性粒细胞综合征相比，其活化的嗜酸性粒细胞较少，超微结构未见脱颗粒和脂质小体数量明显增加，多表现为良性病程进展。

Tab.1 The drugs mainly used in the patient before and after adverse reaction表1 患者不良反应发生前后主要使用的治疗药物

2.2 药物所致嗜酸性粒细胞增多的特点 药物引起的嗜酸性粒细胞增多为一过性、症状轻微甚至没有症状，极少数出现严重反应，如肺嗜酸性粒细胞浸润症、心肌嗜酸性粒细胞浸润、间质性肾炎、嗜酸性脑膜炎，甚至多系统损害等。多于用药后的48 h至5年内出现嗜酸性粒细胞增多，一般停药后可恢复至正常水平，症状严重者经对症处理后可较快恢复，少数需应用皮质类固醇激素治疗［8］。

2.3 本例患者嗜酸性粒细胞增多的原因筛查 本例患者脑干出血后合并肺部感染，既往无哮喘病史，多次行便常规检查未见异常。患者在转入我院治疗后，病房环境稳定，室内恒温，棉质被褥床单定期清洗，近期未接触鲜花及花粉等异物，鼻饲饮食成分为我院营养科根据患者能量需求配制的营养餐，成分固定，食物过敏原检测阴性。患者过敏后症状表现为局部皮肤瘙痒，体征表现为局部皮肤斑丘疹。对环境因素及饮食因素进行了筛查，并排除了血液系统疾病及恶性肿瘤可能。高度怀疑为药物相关性嗜酸性粒细胞增多，难点在于如何确定责任药物。从患者转至我院后用药时间观察：乙酰谷酰胺注射液、舒血宁注射液（2 mL）及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（合资）3种药物用药时间相近，但乙酰谷酰胺、舒血宁注射液应用前患者已出现嗜酸性粒细胞升高趋势，故相关性不大。而注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠因患者于转入我院后8 d时已应用相同成分国产制剂，患者当时并无不良反应，故不予考虑。其余10种药物从用药时间及反应观察，均无明显相关性，通过排除法考虑为患者对枸橼酸莫沙必利分散片过敏引起的变态反应。嗜酸性粒细胞增多趋势与枸橼酸莫沙必利分散片的持续使用时间呈相关波动。停用该药后，患者嗜酸性粒细胞水平逐渐下降并至正常，由此进一步证实。

2.4 莫沙必利可诱发嗜酸性粒细胞增多 莫沙必利是一种碱，当其和酸合成为盐后更加稳定，而所用酸以枸橼酸居多，故莫沙必利也叫枸橼酸莫沙必利。枸橼酸莫沙必利分散片为临床常用的胃肠动力性药物，其作用机制为选择性的5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元以及肌间神经丛的5-HT4受体，促进释放乙酰胆碱，从而增加胃肠道蠕动来发挥作用［9］。虽然莫沙必利说明书中不良反应有偶见嗜酸性粒细胞增多，但经检索国内外文献，均未见有莫沙必利引起嗜酸性粒细胞增多的病例报道。枸橼酸莫沙必利分散片引起变态反应从而导致嗜酸性粒细胞增多的机制有待于进一步研究。本文通过总结该病例，希望可以提高对枸橼酸莫沙必利分散片不良反应的认识，以达到早期识别、早期救治的目的。