维生素D对非酒精性脂肪性肝病患者铁代谢的影响

刘志平，张金华，王湘宁，徐莹

非酒精性脂肪性肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以肝脏脂肪含量增多、弥漫性肝细胞脂肪变为特征的疾病。NAFLD存在明显的胰岛素抵抗，可导致肝脏脂肪沉积、脂质过氧化，使肝细胞发生脂肪变性，还可通过慢性微炎症状态激活免疫细胞，释放大量炎性介质致使肝脏损害［1］。肝脏是储存铁的主要部位，铁超载与NAFLD之间的关系越来越受重视。铁超载主要与肝脏对铁的代谢受到抑制有关，铁超载增加NAFLD及相关并发症的发病风险［2-3］。近年来关于维生素D与NAFLD之间的关系逐渐受到关注，然而关于维生素D在NAFLD中的相关机制尚不明确。本研究通过观察NAFLD患者体内维生素D与铁代谢相关指标血清铁（serum iron，SI）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）及铁调素（hepcidin，Hepc）的变化及其与胰岛素抵抗之间的关系，探讨维生素D缺乏对NAFLD的影响及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年10月—2017年12月在我院就诊的单纯性NAFLD患者186例为研究对象。NAFLD诊断标准参照亚太工作组NAFLD指南的临床诊断标准［4］。根据国内相关指南推荐［5］，按照血清25羟维生素D3［25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3］水平将研究对象分为维生素D缺乏组［25（OH）D3≤20 μg/L，115例］和非缺乏组（71例）。排除标准：（1）酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、wilson病、药物性肝损伤者。（2）恶性肿瘤、肝脓肿和胆道疾病者。（3）合并糖尿病、贫血、严重心脑血管疾病、肾功能不全、甲状旁腺疾患以及近3个月内服用过影响维生素D代谢的药物者。

1.2 方法

1.2.1 一般指标检测 所有受试者测量身高、体质量，计算体质量指数（body mass index，BMI）。血压检测：研究对象静坐15 min以上，采用常规袖套水银血压计测量3次，每次间隔5 min，取平均值。

1.2.2 实验室检查 所有受试者禁食10 h以后于次晨抽取静脉血标本，采用日本日立公司7600全自动生化分析仪检测肝功能、肾功能、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterin，HDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、SI等指标。放免法测定空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）水平；胰岛素抵抗评估：计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。电化学发光法测定25（OH）D3、SF浓度，试剂盒购自德国罗氏公司。酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测Hepc浓度，试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，相关性分析采用Pearson相关；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基本资料比较 缺乏组与非缺乏组比较，年龄、性别、收缩压、舒张压、TG、TC、HDL-C、LDLC、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma glutamyl transferase，GGT）、FPG等指标差异均无统计学意义（P＞0.05），缺乏组BMI、FINS水平高于非缺乏组（P＜0.05），见表1。

2.2 2组SI、SF、Hepc及HOMA-IR比较 2组SI差异无统计学意义（P＞0.05）；缺乏组SF、Hepc水平及HOMA-IR均高于非缺乏组（P＜0.05），见表2。

2.3 维生素D与铁代谢指标及胰岛素抵抗的相关性 186例NAFLD患者中，血清25（OH）D3水平与SF、Hepc及HOMA-IR呈弱负相关（r分别为-0.328、-0.314及-0.293，均P＜0.05），而血清25（OH）D3水平与SI之间则无明显相关性（r=-0.174，P＞0.05）。

3 讨论

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，与代谢综合征互为因果。NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的表现，与代谢综合征的相关组分如肥胖、高血糖、血脂紊乱、胰岛素抵抗等之间密切相关。SF是反映体内铁储存的主要指标之一，体内SF水平升高通常提示存在铁超载现象。SF与氧化应激、胰岛素抵抗及代谢综合征之间存在显著相关性［6］。Kowdley等［7］研究发现，NAFLD患者体内SF水平明显升高，且SF水平与肝组织病理损伤严重程度之间存在正相关。笔者既往的研究亦发现，NAFLD患者SF水平明显高于健康对照组，SF水平升高是NAFLD胰岛素抵抗的主要影响因素［8］。因此，SF水平升高表明NAFLD体内存在铁代谢异常，而铁负荷水平升高则参与了NAFLD的发生和发展。然而，NAFLD患者体内铁代谢异常产生原因尚未明了。本研究发现，NAFLD患者中，维生素D缺乏组SF水平明显高于非缺乏组，提示在NAFLD患者中，维生素D可能参与了铁代谢的调控过程。

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 2组基本资料比较

Tab.2 Comparison of SI，SF，Hepc and HOMA-IR between two groups表2 2组血清SI、SF、Hepc及HOMA-IR比较 （x±s）

维生素D受体在体内分布极其广泛，除了在维持骨骼健康中起着至关重要的作用外，其在骨外的生物学作用也越来越受关注。近年来关于维生素D与心血管疾病、糖尿病以及NAFLD之间的相关性逐渐受到重视，体内维生素D缺乏可能参与了上述疾病的发生和发展。动物实验发现，在小鼠体内维生素D缺乏增加了肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，并导致了胰岛素抵抗的发生［9］。本研究结果显示，NAFLD患者中，维生素D缺乏组HOMA-IR值高于非缺乏组，相关性分析显示，维生素D水平与HOMA-IR存在负相关，提示维生素D缺乏可能加重了NAFLD患者胰岛素抵抗，与动物研究中的发现一致。Hepc是肝脏合成的一种调控铁代谢的重要因子，其主要的作用是抑制小肠对铁的重吸收以及抑制巨噬细胞和肝细胞对铁的释放［10］。Bacchetta等［11］则发现，维生素D通过与维生素D受体结合，直接导致了肝细胞中Hepc的mRNA表达水平下降。本研究发现在维生素D缺乏的NAFLD患者中，血清Hepc、SF水平均明显高于非缺乏组，而2组SI水平差异则无统计学意义。相关性研究发现，血清维生素D水平与SF、Hepc及HOMA-IR之间呈弱负相关，表明在NAFLD患者体内，维生素D亦参与了铁代谢的调控过程，维生素D水平下降对Hepc表达的抑制作用减弱，肝细胞等对铁的释放减少，体内铁负荷水平增加，SF水平升高；而体内铁负荷加重可导致肝脏铁沉积增多致使肝细胞受损，进而炎症因子、活性氧簇水平升高则可加重胰岛素抵抗。

综上所述，NAFLD合并维生素D缺乏组患者BMI、FINS、SF、Hepc及HOMA-IR水平明显高于非维生素D缺乏组。维生素D可能通过调节NAFDL患者体内铁代谢过程，导致血清铁蛋白水平升高，进而加重胰岛素抵抗。