系统性红斑狼疮合并大疱表皮坏死松解型药疹伴药物超敏综合征1例

陈文婷 顾军花

【关键词】 系统性红斑狼疮；大疱表皮坏死松解型药疹；药物超敏综合征；治疗；医案

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种原因未明的多系统、多器官损害的自身免疫性疾病，常累及皮肤、肌肉、关节、血液、神经等，临床上皮肤黏膜病变程度一般较轻，发生水疱、大疱及表皮剥脱者较少见。上海中医药大学附属龙华医院（简称本院）风湿科收治1例SLE合并大疱表皮坏死松解型药疹伴药物超敏综合征并发弥散性血管内凝血的患者，经中西医结合疗法诊治痊愈，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，26岁，2017年7月22日就诊。患者因高热4 d就诊于本院急诊，后因全身出现红斑转入风湿科诊治。患者2011年因发热、多关节疼痛及蛋白尿于当地医院就诊，曾出现面部红斑，经自身抗体等检查后诊断为SLE，平时口服甲泼尼龙4 mg及中药治疗，但近1年自行停服中药，病情尚稳定。2017年7月19日因在家吹空调受凉后出现高热，T 39.8 ℃，伴咳嗽，无痰，先至当地医院就诊，予头孢呋辛抗感染，复方氨基比林退热，既往有阿莫西林使用史，用药后体温下降至38 ℃，但热势旋又复起，在当地医院行头孢呋辛静脉滴注3 d，期间体温多39 ℃，并渐出现全身散在红斑，2017年7月22日至本院急诊就诊后收住入院，患者体温40 ℃，不欲饮食，咳嗽，咳痰，躯干部、双上肢、双下肢可见散发红色斑疹，面部弥漫性水肿性红斑。辅助检查：2017年7月22日血常规示白细胞2.26×109·L-1，中性粒细胞百分比76.1%，中性粒细胞绝对值1.72×109·L-1，淋巴细胞百分比19.5%，淋巴细胞绝对值0.4×109·L-1，红细胞4.38×1012·L-1，血红蛋白127 g·L-1，红细胞压积38.1%，血小板116×109·L-1，超敏C-反应蛋白3.27 mg·L-1。生化指标：总蛋白89.4 g·L-1，清蛋白44.0 g·L-1，谷丙转氨酶40 U·L-1，谷草转氨酶61 U·L-1，谷氨酰转肽酶24 U·L-1，总胆红素11.2 μmol·L-1，肌酐76.3 μmol·L-1，血清钾4.0 mmol·L-1。诊断为急性上呼吸道感染、系统性红斑狼疮。予美罗培南1 g，每12小时1次；磷霉素8 g，每日1次抗感染；甲泼尼龙8 mg，每日1次，口服。治疗后患者出现全身弥漫性红色皮疹，40 ℃高热反复不退，伴有全身红色斑疹增多，乏力加重，食入即吐，故而考虑SLE急性活动期，于2017年7月24日转入风湿科。

转入时，患者高热，T 40.5 ℃，咳嗽咳痰，无汗，全身肌肉疼痛，躯干部、双上肢、腹部片状红斑，双下肢可见散发鲜红色斑疹，部分融合成片，面部弥漫性水肿性红斑，眼部轻度充血，口腔等黏膜部位未见溃破。查体：神清，精神欠振，两肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心界无扩大，心率110次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，腹壁平坦、柔软，无压痛、反跳痛，无包块，肝脾肋下未及，肝肾叩痛（-），腹水征（-）。转入后急查血常规示白细胞1.75×109·L-1，中性粒细胞百分比79.9%，中性粒细胞绝对值1.40×109·L-1，淋巴细胞百分比16.0%，淋巴细胞绝对值0.3×109·L-1，红细胞4.18×1012·L-1，血红蛋白122 g·L-1，红细胞压积35.0%，血小板70×109·L-1，超敏C-反应蛋白44.26 mg·L-1。生化指标：总蛋白65.0 g·L-1，清蛋白28.9 g·L-1，谷丙转氨酶123 U·L-1，谷草转氨酶504 U·L-1，谷氨酰转肽酶117 U·L-1，总胆红素18.3 μmol·L-1，肌酐55.0 μmol·L-1，血清钾2.8 mmol·L-1，乳酸脱氢酶7711 U·L-1，肌酸激酶4434.3 U·L-1，CKMB1.10 ng·mL-1，肌红蛋白121.1 ng·mL-1，肌钙蛋白TnI 0.08 ng·mL-1。凝血：纤维蛋白降解产物472.4 μg·mL-1，纤维蛋白原1.7 g·L-1，凝血酶原时间15.7 s，活化部分凝血活酶53.3 s，凝血酶时间41.4 s，D-二聚体157.76 mg·L-1。尿常规阴性。血常规提示出现白细胞、血细胞进行性下降，肝酶进行性升高，心肌酶谱升高，凝血时间延长。免疫指标示抗核抗体（模型∶核颗粒型）1∶3200，抗单链DNA抗体71.1 RU·mL-1，抗ds-DNA抗体214.2 IU·mL-1。ENA谱：抗SSA抗体（++），抗SSB抗体（弱阳性），抗核小体抗体弱阳性，抗核糖体（++），余阴性。免疫球蛋白（Ig）E 496.0 IU·mL-1，IgG 28.1 g·L-1，IgA 2.45 g·L-1，IgM 0.97 g·L-1，补体C3 0.59 g·L-1，补体C4 0.11 g·L-1。结合其皮疹出现的时间及特点，考虑为SLE及超敏综合征合并急性上呼吸道感染。故予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠大剂量冲击治疗[每次40 mg，每日1次（7月24日）；每次80 mg，每日1次（7月25日）；每次120 mg，每日1次（7月26日至7月28日）；每次80 mg，每日1次（7月29日至8月8日）；每次60 mg，每日1次（8月9日至8月11日）；每次40 mg，每日1次+ 潑尼松龙每次10 mg，每日1次（8月12日至8月14日）；每次40 mg，每日1次（8月15日至8月21日）]。病情稳定后改为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg，每日1次静脉滴注 + 泼尼松龙10 mg口服。先后予美罗培南、磷霉素、氟康唑、左氧氟沙星联合抗感染；静脉用丙种球蛋白20 g，每日1次冲击治疗；异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、复方甘草酸苷等保肝药物静脉滴注治疗；那屈肝素钙抗凝治疗。转入时患者食入即吐，予甲氧氯普胺穴位注射双侧足三里后呕吐得止。并继续予针灸治疗，取穴曲池、合谷、太冲等清热和胃、平肝降逆。除了抗感染治疗外，予口服莲花清瘟颗粒、疏风解毒胶囊清热解毒助退热。治疗后患者体温开始下降，但仍有发热，7月25日至28日体温最高39.2 ℃，全身皮疹色减，小部分开始消退。7月29日体温平后未再次发热。

7月27日患者血红蛋白下降至59 g·L-1，纤维蛋白原降解产物604.1 mg·mL-1呈中度增加，凝血酶原时间延长 ﹥6 s，纤维蛋白原﹤1.0 g·L-1，判定积分为6分，故诊断为弥散性血管内凝血，予输血治疗。7月27日患者耳后出现水疱疹，并逐渐增多，当即邀请皮肤科专家会诊，结合其病史及用药史考虑为头孢呋辛及美罗培南引起的大疱表皮坏死松解型药疹伴超敏综合征合并SLE活动，故停用美罗培南，改为左氧氟沙星抗感染，继续注射用甲泼尼龙琥珀酸钠大剂量冲击联合静脉用丙种球蛋白治疗。7月29日见其耳后、额前、手背、足底出现米粒样至黄豆样大小丘疱疹、小水疱，双上肢及背部可见大水疱样皮疹，部分有破溃，部分渗液已吸收，双下肢泛发点状红斑，部分融合成片。尼氏征阳性。7月31日出现躯干、背部、双上肢大片皮肤剥脱，触痛不明显。8月3日躯干、背部、双上肢可见新生皮肤，遗留小部分剥脱，触痛不明显，耳后及背部散在水疱疹消退。至8月6日患者肝酶、心肌酶谱下降，凝血功能改善，全身皮疹明显减退，可见大部分新生皮肤。后又继续治疗20余天，于8月26日治愈出院。出院时口服醋酸泼尼松30 mg，每日1次；白芍总苷600 mg，每日2次抑制免疫等治疗。出院后2周来门诊复诊，全身皮疹减退，未见发热，规律中药口服。

2018年1月24日复查血常规示白细胞4.73×109·L-1，中性粒细胞百分比54.4%，淋巴细胞百分比36.3%，单核细胞百分比9.1%，红细胞4.39×1012·L-1，血红蛋白113 g·L-1，红细胞压积35.0%，血小板239×109·L-1。生化指标：总蛋白92.0 g·L-1，清蛋白45 g·L-1，谷丙转氨酶8 U·L-1，谷草转氨酶18 U·L-1，谷氨酰转肽酶8 U·L-1，肌酐65.0 μmol·L-1。抗核抗体阳性，滴度1∶10 000，颗粒型，抗ds-DNA抗体43.3 IU·mL-1。

2 讨 论

患者有长期SLE病史，因有抗SSB抗体阳性，考虑合并干燥综合征倾向，曾应用小剂量激素结合中药治疗，病情长期稳定。此次受凉后出现发热，经抗感染后出现全身严重过敏，伴有高热，白细胞、血小板进行性下降，有明确的用药先后关系，为SLE合并超敏综合征及上呼吸道感染，后病情发展迅速，出现水疱、大疱疹，合并有肝酶及肌酶升高、血细胞下降、肌肉酸痛及弥散性血管内凝血，采用激素抗炎控制变态反应及静脉用丙种球蛋白免疫支持治疗，并配合中成药及针灸治疗后病情迅速转危为安并痊愈出院。

药物不良反应在临床上较为常见，其中以抗感染药物出现比率最大。而药物超敏综合征（DIHS）又名伴嗜酸性粒细胞增多和系统受累的药疹（DRESS），具有发热、皮疹、淋巴结肿大、多器官受累、嗜酸性粒细胞增多及异型淋巴细胞增多等血液异常为特征的严重全身药物不良反应[1]。

药物超敏反应综合征是重症药疹，常危及生命，死亡率高达10%[2]，具有发病延迟、症状迁延、以多种不同结构药物交叉过敏等临床特点。本例患者虽然既往有运用阿莫西林治疗史，但此次于用头孢类抗生素3 d逐渐出现全身红色皮疹，伴有白细胞、血小板下降，肝酶升高等表现，符合其临床特点，患者既往用药中甲泼尼龙、硫酸羟氯喹片、阿法骨化醇皆未曾出现类似爆发性皮疹、发热等情况，考虑与伴嗜酸细胞增多和系统症状综合征的药疹相关性小。患者入院前即有皮疹，故入院前所用抗生素不能排除，然而入院后皮疹出现新发疱疹及剥脱样改变，故入院后所用药物也应列入考虑因素范围。入院前主要使用药物为头孢呋辛，而出现大疱疹前所用药物为氨基比林、美罗培南、磷霉素、氟康唑、甲泼尼龙及静脉用丙种球蛋白。其中注射用甲泼尼龙琥珀酸钠与静脉用丙种球蛋白为控制免疫反应药物，暂不予考虑。《1989—2011大疱性表皮坏死松解型药疹致疹药物文献分析》[3]所示引发药疹的药物有51种，其中抗感染药物涉及17种有69例，单一品种中氨基比林引发个案

18例，发生率为0.68%；阿莫西林为9例，发生率为0.37%。此外文中提及其收集23年176例患者中仅14例为重复用药者，发生大疱性药疹的时间集中在用药后20 min至24 h，而其余162例首次用药者发展时间超过1 d以上者有106例，有的长达30 d。其总趋势表现为首次用药潜伏期长，再次用药潜伏期短，病情发展迅速，来势凶猛。王芳等[4]研究191例致敏药物被确定的患者中，抗生素比例最高为37.7%，而抗生素中占致敏药比例较高的是头孢类（轻症药疹18例，37.5%；重症药疹10例，41.7%）、青霉素类（轻症药疹10例，20.8%；重症药疹3例，12.5%）和喹诺酮类（轻症药疹

10例，12.5%；重症药疹3例，12.5%）。126例轻症药疹中，占致敏药比例较高的是抗生素类

（48例，38.1%）；70例重症药疹中，占致敏药比例较高的是抗生素类（24例，34.3%）。故根据查阅的文献，头孢呋辛过敏药疹在所用药中比例最大，加之皮疹出现时间是头孢呋辛用药后，所以其药物过敏相关性最大，氨基比林临时肌肉注射以退热也在考虑范围。然而患者于7月27日出现水疱疹，此前有美罗培南静脉滴注6 d史，当日停用美罗培南，后继续出现全身耳后、背部、雙上肢泛发性水疱，不排除药物潜伏期过敏反应。

本例患者此次发病是由于在外院使用头孢呋辛后引起的药物超敏综合征，主要表现为高热及全身皮疹，后出现白细胞、血小板进行性下降，肝酶进行性升高，凝血时间延长等，病情发展十分迅速，立即予大剂量激素联合静脉用丙种球蛋白治疗，及时控制了病情，故而在危重病情下，患者最终可以热降疹退出院。临床上，对于重症SLE合并大疱表皮坏死松解型药疹的治疗，及时使用大剂量激素控制免疫反应尤为重要，此外大剂量静脉用丙种球蛋白对于机体的支持保护作用也很关键。患者刚转入时由于高热，伴有水样泻，食入即吐，出现低钾，营养情况较差，免疫力低下，静脉用丙种球蛋白在大剂量激素使用下预防了继发感染，进一步稳定了病情。

此外，中医治疗对于患者病情的稳定有很大的帮助，转入时高热，食入即吐，基本无进食，精神痿靡，大小便不通，口服药难以服用，故而选用穴位注射治疗。通过甲氧氯普胺穴位注射足三里起到止呕扶正的作用，仅1次后即停止呕吐，可以少量进食，对患者的营养支持以及后期口服用药提供了很大的帮助。由于患者病情发展迅速，血细胞下降、肝酶及肌酶进行性升高，药物选用上有所局限，针灸治疗在助退热疗皮疹的同时避免了加重脏器的负担。而考虑到西药退热有加重血细胞抑制及肝功能损害的影响，故而采用中成药口服退热，同时也减轻相对于西药的不良反应。从中医治疗的角度来看，此次外邪入体又兼药邪，机体用高热出疹的方式予以解毒，西医治疗虽用激素降低免疫反应的凶险性，但是否同时延长了机体自我疗愈的时间？而中医针灸及足三里穴位注射配合短时性的发表退热中成药的介入，是否更符合人体发表透疹排毒而出的自我疗愈方向？因此临床上对于系统性红斑狼疮合并感染而出现发热的患者是否应首先使用抗生素以及氨基比林等退热药？此患者起初只是受凉后发热，因使用头孢呋辛而引发药物超敏反应，倘若最初使用中药或中成药清热解表退热是否可以减少这类反应的发生呢？

3 参考文献

[1] 辜芳，张勤，罗晓明.药物超敏反应综合征1例报告并文献复习[J].中国实用儿科杂志，2013，28（7）：551-552.

[2] TEHRANY YA，LAFFITTE E，GROSGURIN O，et al.Drug reaction with eosinophilia and systemic symp-toms[J].Rev Med Suisse，2016，12（513）：684-688.

[3] 陈勇彬.大疱性表皮坏死松解型药疹致疹药物文献分析[J].中国临床新医学，2012，5（1）：27-30.

[4] 王芳，李毓，莫莹，等.药疹临床类型和致敏药谱最近七年与过去十年的对比变化[J].实用医学杂志，2011，27（21）：3932-3934.

收稿日期：2018-02-27；修回日期：2018-05-06