2300例类风湿关节炎患者红细胞计数及其相关参数的数据挖掘研究

孙艳秋 刘健 忻凌 万磊 方妍妍 文建庭 董文哲

【摘 要】目的：基于数据挖掘方法探究类风湿关节患者的红细胞计数（RBC）及其相关参数与炎症、免疫、代谢指标的相关性、关联性及危险因素。方法：整理类风湿关节炎住院患者的病例资料，研究其实验室指标，运用SPSS 22.0、SPSS Clementine 11.1 Aprior等统计学软件对指标进行相关性分析、关联性分析、二元Logistics回归分析。结果：①共纳入RA患者2300例，共有贫血患者1448例，其中轻度贫血1042例，中度贫血397例，重度贫血9例，极重度未发现。②相关性分析显示：RBC及其相关参数大多与白细胞计数（WBC）、补体C3、补体C4、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）呈正相关（P < 0.05 或P < 0.01），与年龄、病程、红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、类风湿因子（RF）等呈负相关（P < 0.05或P < 0.01）。③经关联性分析：RBC降低与WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明显关联性，血红蛋白（Hb）降低与WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明显关联性，红细胞压积（HCT）降低与WBC、C3、C4、TC、TG升高有明显关联性。④二元Logistic回归分析得出，C4、TG、TC升高是RBC下降的危险因素（OR > 1），WBC、C4、TG、TC升高是Hb下降的危险因素（OR > 1），WBC、TG、TC升高是HCT下降的危险因素（OR > 1）。结论：类风湿关节炎患者的RBC及其相关参数的下降，与炎症、免疫、代谢指标的升高具有相关性且部分指标呈有效的强关联性，WBC、C4、TC、TG升高可作为RBC及其相关参数值降低的危险因素，参与了类风湿关节炎的发病及活动，具体机制有待进一步研究。

【关键词】 关节炎，类风湿；贫血；红细胞计数及其相关参数；相关性分析；关联规则；数据挖掘

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种累及全身多系统的慢性自身免疫性疾病，关节形成滑膜炎和血管翳为主要病理表现，可侵蚀破坏关节软骨、骨质，造成关节畸形或功能丧失。RA常伴有关节外表现，如发热、贫血、皮下结节、血管炎等。其中，贫血是RA最常见的关节外表现之一[1]。研究表明，RA患者确诊后1年内，合并贫血的概率高达5%，贫血的发生率、严重程度影响着RA病情活动性及治疗；另外，贫血也作为重要评估因素判断RA病情预后[2]。本文通过整理RA患者的病历资料，探究红细胞计数（RBC）及其相关参数与炎症、免疫、代谢指标的相关性、关联性及危险因素，研究结果可指导临床重视对贫血的预防及治疗，并为判断RA预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2018年1月在安徽中医药大学第一附属医院风湿科就诊的住院RA患者，共纳入2300例。主要选取以下指标：RBC及其相关参数，包括RBC、血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、平均红细胞体积（MCV）；炎症指标包括白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）；免疫指标包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、补体C3、补体C4、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体；代谢指标包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）。

1.2 诊断标准 RA诊断按照2009年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同提出的分类标准[3]。贫血诊断标准：男性Hb < 120 g·L-1；女性Hb < 110 g·L-1。轻度贫血为90 g·L-1 < Hb≤120 g·L-1（男）、90 g·L-1 < Hb≤110 g·L-1（女）；中度贫血为60 g·L-1 < Hb≤90 g·L-1；重度贫血为30 g·L-1≤Hb≤60 g·L-1；极重度贫血为Hb < 30 g·L-1。

1.3 数据挖掘 RBC及其相关参数（RBC、Hb、HCT、MCV）降低取值定为T，正常和升高设定为F。其他实验室指标：炎症指标（WBC、ESR、hs-CRP），免疫指标（IgA、IgG、IgM，C3、C4、RF），代谢指标（TG、TC）正常及降低取值为F，升高取值为T。包括补充缺失数据，剔除错误数据。关联规则分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模块分析指标间的关联规则，设定最小支持度为40%，最小置信度为80%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。指标间相关性采用Spearman分析和二元Logistic回归分析方法，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，非正态分布资料采用Wilcoxon秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般情况 共纳入资料完整的RA患者2300例，其中男353例，女1947例，比例为1∶5.52。2300例RA患者中伴贫血1448例（62.96%）；年龄15～88岁，平均（53.89±12.99）岁；平均住院时间（18.98±10.39）d；平均住院次数（1.85±1.91）次。RA伴贫血患者一般情况：轻度贫血1042例（71.97%），中度贫血397例（27.42%），重度贫血9例（0.62%），极重度未发现。见表1。

2.2 RA患者RBC及其相关参数情况 2300例

RA患者RBC及其相关参数与正常参考值比较，RBC降低、正常、升高分别有997例（43.35%）、1292例（56.17%）、11例（0.47%）；Hb降低、正常、升高分別有1448例（62.96%）、812例（35.30%）、0例（0.00%）；HCT降低、正常、升高分别有1329例（57.78%）、967例（42.04%）、4例（0.17%）；MCV降低、正常、升高分别有289例（12.57%）、1961例（85.26%）、50例（2.17%）。

2.3 RBC及其相关参数与其他实验室指标相关性分析 RBC与WBC、C3、C4、TG、TC呈正相关（P < 0.01），与年龄、病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈负相关（P < 0.05或P < 0.01），与抗CCP抗体无相关性（P > 0.05）；Hb与WBC、C3、C4、TG、TC呈正相关（P < 0.05或P < 0.01），与病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈负相关（P < 0.01），与年龄、抗CCP抗体无相关性（P > 0.05）；HCT与WBC、C3、C4、TG、TC呈正相关（P < 0.01），与病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈负相关（P < 0.01），与年龄、抗CCP抗体无相关性（P > 0.05）；MCV与年龄、TG、TC呈正相关（P < 0.01），与病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IGM、C3呈负相关（P < 0.01），与WBC、C4、抗CCP抗体、RF无相关性（P > 0.05）。见表2。

2.4 RBC及其相关参数与其他实验室指标的关联规则分析 设定前项为RBC及其相关参数（RBC、Hb、HCT、MCV），后项为其他实验室指标（ESR、WBC、hs-CRP、IgA、IgM、IgG、C3、C4、抗CCP抗体、RF、TG、TC），设定最小支持度为40%，最小置信度为80%。经Aprior 模块分析，RBC降低与WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高呈强关联；Hb降低与WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高呈强关联；HCT降低与WBC、C3、C4、TC、TG升高有明显关联性；以上关联规则支持度均 > 40%，置信度均 > 80%，提升度均 > 1；MCV关联规则分析均小于最小支持度与置信度，未出现关联结果。见表3。

2.5 RBC及其相关参数与其他实验室指标的二元Logistics回归分析 其他实验室指标设为自变量X，包括WBC、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM，C3、C4、RF、TG、TC，参数值降低和正常设为0，升高设为1。RBC及其相关参数设为因变量Y，RBC、Hb、HCT、MCV参数值降低设为0，正常和升高设为1，所有因素同时引入二元Logistic回归模型。分析结果提示：RBC与C4、TG、TC呈正相关（P < 0.01），与ESR、hs-CRP呈负相关（P < 0.01），与其他指标不相关（P > 0.05）；其中C4、TG、TC是RBC的危险因素（OR > 1）；Hb與WBC、C4、TG、TC呈正相关（P < 0.05或P < 0.01），与ESR、hs-CRP、IgA、IgG呈负相关（P < 0.05或P < 0.01），与其他指标不相关（P > 0.05）；其中WBC、C4、TG、TC是Hb的危险因素（OR > 1）；HCT与WBC、TG、TC呈正相关（P < 0.01），与ESR、CRP、IgA、IgG呈负相关（P < 0.05或P < 0.01），与其他指标不相关（P > 0.05）；其中WBC、TG、TC是HCT的危险因素（OR > 1）；MCV与CRP、IgG、IgM呈负相关，与其他指标不相关（P > 0.05）。综上可知，RBC及其相关参数的危险指标集中于WBC、C4、TG、TC。见表4。

3 讨 论

RA是一种发病机制尚不明确的自身免疫性疾病，其机制可能与细胞免疫特别是调节性T细胞的数量或功能异常有关，调节性T细胞起源于胸腺，可表达CD4和CD25，能够发挥抑制性免疫调节作用，持续性表达IL-2Rα链（CD25），具有免疫抑制性和免疫无能性两大特征，其中最重要的一群细胞是CD4+CD25+调节性T细胞，研究中多用CD4+CD25+Treg表示，其既可减少因单依据高表达CD25而丢失的Treg细胞，又可除去CD25阳性的效应性T细胞。刘健等[4]认为，RA活动期伴贫血患者外周血中CD4+CD25+CD127loTreg表达水平低，并且与疾病活动度及贫血相关指标密切相关，提示该细胞参与了RA发病和疾病活动，可作为RA伴贫血的原因之一。贫血作为关节外最常见表现之一，是RA活动的常见表现，多为轻、中度贫血，贫血的常见类型有慢性病贫血（ACD）、缺铁性贫血（IDA），其中，ACD最为常见，占60%以上[5]。RA病情活动时，白细胞介素（IL）-6、IL-1、干扰素1（INF-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子均较病情稳定时明显增高，导致铁代谢异常、骨髓造血抑制。国内外对RA伴贫血患者行体外骨髓细胞培养的研究表明，细胞因子如IL-6、TNF-α、INF-γ在RA并发贫血的发病中通过抑制红系祖细胞增殖，抑制促红细胞生成素（EPO）的产生及干扰铁代谢等发挥作用[6]。本研究显示，2300例RA患者中，1448例（62.96%）伴有贫血，其中轻度贫血1042例（71.97%），中度贫血397例（24.42%），重度贫血9例（0.62%），未发现极重度贫血。孙晓云等[7]研究表明，在239例RA患者中，有123例（51.46%）伴有贫血，轻度贫血94例（39.33%），中度贫血29例（12.13%），无重度和极重度贫血发生；结合其他相关文献报道，本研究与国内外关于RA伴贫血发病率报道的30%～70%一致[8]。邓丽等[9]发现，合并贫血的RA患者Hb水平越低，超声下骨侵蚀越严重。MOLLER等[10]研究发现，贫血可预测RA患者的关节放射学损害，并且这一预测作用独立于疾病活动度，提示贫血可作为预测RA患者骨破坏的指标。

关联规则是数据库中2个或2个以上取值之间存在的规律，反映了数据集各元素之间的有趣联系[11]，其中最小支持度和置信度由操作者设定，如果项集X的支持度大于设定的最小支持度，X则称为频繁项集；若生成的关联规则中所有支持度和置信度都大于最小设定值，则被称为强关联规则[12]。关联规则挖掘的目的就是找出强关联规则。而提升度反映了关联规则两数据集的相关性，提升度 > 1且越高表明正相关性越高，为有效的强关联规则；提升度 < 1且越低表明负相关性越高，为无效的强关联；提升度 = 1，表明两者相互独立，没有相关性。关联规则本文相关性分析示，RBC、Hb的降低均与WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明显关联性；HCT降低与WBC、C3、C4、TC、TG升高有明显关联性；以上支持度均 > 40%，置信度均 > 80%，提升度 > 1；MCV关联规则分析均小于最小支持度与置信度，未出现关联结果。表明免疫、炎症、代谢异常的升高与RA患者RBC及其相关参数的降低有强关联。

二元Logistic回归分析常用于数据挖掘、经济预测等领域，回归分析可探讨引发疾病的危险因素，并根据危险因素预测疾病发生的概率等。一般而言，有两大用途：①寻找危险因素，对于疾病的预防与治疗具有重要的指导意义；②预测某种疾病或情况出现的概率，可用于风险评估或建立风险评分。本文分析结果提示：RBC及其相关参数多与脂代谢异常升高呈正相关，与免疫、炎症指标的升高呈负相关。其中C4、TG、TC指标值升高是RBC降低的危险因素（OR > 1），WBC、C4、TG、TC指标值升高是Hb降低的危险因素（OR > 1），WBC、TG、TC指标值的升高是HCT降低的危险因素（OR > 1）。调查显示，RA患者的平均寿命较正常人群缩短，而心血管疾病为首要死亡原因，约为50%，故RA被认为是一个独立的预测心血管病的危险因素[13-14]。RA患者体内存在明显的血脂异常，表现为低TC、低高密度脂蛋白胆固醇和高TG[15]，说明RA患者血脂的变化和心血管疾病患者血脂的改变是一致的[16-17]。总之，危险因素涉及炎症、免疫、代谢指标，可认为炎症、免疫、代谢指标的异常升高均不同程度地参与了贫血的发生与发展。

综上所述，RA患者炎症、免疫、代谢指标的异常升高与RBC及其相关参数的降低具有相關性，且部分呈有效的强关联性。炎症、免疫、代谢指标异常升高作为危险因素，参与贫血发展并提示疾病活动程度。本研究危险因素的发现具有积极意义，不仅作为RA合并贫血的监测因素用于指导临床重视对贫血的预防及治疗，而且对于判断疾病发展、转归也有重要参考意义。

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收稿日期：2018-07-18；修回日期：2018-08-19