重复经颅磁刺激治疗焦虑相关障碍研究进展☆

陆如蓝张成亮周先举

焦虑障碍是现今最为常见的精神障碍之一，严重影响患者的生活质量[1]。尽管目前有众多治疗方法用于改善焦虑障碍，包括药物治疗、心理疗法以及认知行为治疗等，但仍约有25%患者治疗无效[2]。研究发现，焦虑障碍患者脑内存在紊乱的神经回路或异常的皮层兴奋区域[3]，调节这些神经回路或皮层兴奋性成为治疗焦虑障碍的关键。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通过线圈产生磁场，直接作用于大脑皮层，促进皮层产生感应电流，从而改变皮层兴奋性，并调节突触可塑性，以改变脑内紊乱的神经连接[4]。研究发现，高频刺激（频率∧3 Hz）往往能够增加皮层兴奋性，而低频刺激（频率≤1 Hz）可降低皮层兴奋性[5]。针对不同类型的焦虑障碍，rTMS治疗方案及疗效不尽相同。本综述总结rTMS治疗焦虑障碍的分子机制，阐述不同治疗方案的临床疗效，为焦虑障碍的临床治疗提供新思路。

1 rTMS与强迫症

随着影像技术的完善，例如电子计算机断层扫描（computed tomography,CT）、磁共振成像 （magnetic resonance imaging,MRI）、血管多普勒超声等普遍应用，影像学研究发现强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）患者整个额叶皮质和皮层下结构存在异常高信号，并且OCD的发病机制与眶前回—纹状体—苍白球—丘脑环路功能障碍也有一定相关性[6]。研究者采用神经导航技术确定右侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）部位，探讨低频rTMS治疗青少年强迫症患者的内在机制。研究者在治疗前后通过功能磁共振成像（function magnetic resonance imaging,fMRI）发现，真性刺激组在治疗前后皮质—纹状体—丘脑回路的血氧含量无明显下降，但假性刺激组该区域的活跃性明显增高，因此推测rTMS通过抑制患者皮质—纹状体—丘脑回路的活动来发挥治疗作用[7]。复杂的发病机制增加了OCD治疗难度，选择合适的刺激位点，调节大脑兴奋性，改善紊乱的神经回路成为rTMS治疗OCD的研究方向。

rTMS治疗OCD的基础即为调节局部脑区的兴奋性，但治疗效果仍存在争议。rTMS治疗OCD的刺激部位主要有 DLPFC、辅助运动区（supplement motor area，SMA）以及眶额皮层 （orbitofrontal cortex，OFC） 脑区[8]。1997年，GREENBERG等[9]第一次探索rTMS治疗强迫症的效果，采用高频rTMS（20 Hz）分别刺激患者左右侧前额叶皮层，发现刺激右侧前额叶皮层8 h后患者的强迫欲望有所下降，而刺激左侧前额叶皮层未见症状有明显改善，因此认为右侧前额叶在OCD发病机制中发挥重要作用。此外，研究人员探索高频rTMS（10 Hz）联合药物治疗精神分裂症患者的强迫症状，结果提示高频率rTMS刺激DLPFC能有效改善精神分裂症患者的强迫症状[10]。SINGH等[11]评估79例药物难治性OCD患者的临床资料，所有患者均接受20次低频 rTMS（1 Hz）刺激，其中 46例刺激部位为双侧 SMA，33例刺激部位为左侧OFC，研究结果发现45例（57%）符合治疗有效的标准，其中32例（40.5%）完全缓解，提示rTMS能有效改善强迫症状，而刺激部位对疗效没有显著的影响，这表明SMA和OFC均可作为OCD患者rTMS治疗的有效刺激部位。以往刺激部位的选择往往通过目视检查或肌电图的方法来粗略确定，这样的定位方法忽视了个体间解剖变异，而近年来神经导航技术的发展为rTMS精确定位提供保障。该项技术需要患者先经头颅MRI扫描建立三维模型，rTMS线圈安装有神经导航仪探头，探头定位显示在头颅三维模型上，从而确定线圈的最终刺激部位，为rTMS个体化治疗提供帮助[12]。综合既往研究结果，rTMS刺激OCD患者方案选择较多，无论是低频刺激还是高频刺激都有一定的治疗效果，一部分原因是rTMS能够调节患者脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）以及多巴胺含量[13]，最终发挥治疗作用。目前的研究往往采用单一治疗位点，而针对OCD的复杂机制，采取多部位联合刺激的方案或许能够更好地改善患者症状。

2 rTMS与广泛性焦虑障碍

广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）患者情绪表达障碍以及社会行为异常与特定脑区的异常活动相关，这些区域包括杏仁核、前额叶、颞叶等。研究人员采用fMRI来明确GAD的哪些脑区被激活，结果发现GAD患者杏仁核以及边缘带存在异常活动灶，特别是腹内侧前额叶皮质[14]。

药物治疗GAD是目前广泛使用的临床治疗手段，主要通过调节GAD患者脑内神经递质达到治疗效果，但血脑屏障的存在会削弱药物作用，使得疗程变长，最终疗效往往受到影响，而rTMS能够直接刺激脑区的异常活动灶，不会被颅骨消弱能量，较高效地改善GAD患者焦虑情绪。多项研究开始探讨不同频率rTMS方案治疗GAD的效果。PAES等[15]采用低频rTMS刺激患者右侧前额叶，或者采用高频rTMS刺激左侧前额叶，结果发现两种方案对GAD患者均有治疗效果，且无显著差异。GRETCHEN等[16]应用低频rTMS刺激GAD患者右侧DLPFC，发现其焦虑及抑郁症状均有改善，并且通过fMRI证实刺激后患者右侧DLPFC与决策相关的脑区被激活，而这些脑区的激活与焦虑症状改善相关。其内在分子机制的进一步研究提示rTMS通过磁场调节局部脑区的兴奋性以及产生远隔脑区效应，同时促进神经递质释放，例如5-HT、脑源性神经营养因子、γ-氨基丁酸等，进而调节整个大脑活动[17]。因此，无论是浅表的前额叶、颞叶皮层，还是深部的杏仁核、基底节区，rTMS都能影响相应脑区，调节这些脑区之间异常的网络连接，最终改善患者情绪。随访研究发现rTMS治疗GAD患者存在较长时间的维持效应，治疗后4周随访GAD患者，其焦虑量表评分较治疗前仍然表现为改善[18]。对于合并抑郁状态的GAD患者，rTMS在改善焦虑症状的同时，其抑郁症状也有所好转[19]。然而，rTMS治疗GAD的研究在国内仍缺乏大样本数据，探索更为有效的刺激方案以及研究其内在机制也将成为新的热点。

3 rTMS与创伤后应激障碍

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder,PTSD）是发生在超常威胁性或者是灾难打击后的精神障碍。PTSD与肾上腺素皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor,CRF）增高相关，连续的灾难（例如：社会暴力或自然灾害）过度刺激蓝斑去甲肾上腺素能神经元，导致CRF释放增加，进而激活边缘系统，最终引起PTSD，因此推测抑制CRF释放能治疗PTSD的高警觉性症状群[20]。

研究发现PTSD与杏仁核以及前额叶的异常活动相关，尤其是右侧DLPFC以及OFC[21]。采用单次延长应激大鼠模型探讨PTSD发病机制的研究提示，在外界刺激下，大鼠扣带回皮层内谷氨酸能神经元的突触传递和神经可塑性发生显著变化。高频rTMS（15 Hz）促进谷氨酸受体表达，且抑制PTEN/Akt信号通路，从而参与情景记忆以及突触可塑性的调控，这可能是高频rTMS治疗PTSD的分子机制之一[22]。在动物实验的基础上，研究人员推测rTMS作为一种可行的神经调控手段能用于PTSD患者治疗。而后续的随机双盲对照试验中，这一推测逐步被证实。但选择高频还是低频刺激仍然存在争议。最近有meta分析纳入18项相关研究探讨频率对于PTSD的疗效影响，结果提示低频rTMS能够减轻PTSD所有症状，包括抑郁，而高频rTMS只能改善PTSD的主要症状[23]。同样，应用正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪的研究提示，低频rTMS刺激PTSD患者右侧DLPFC后，该区域活动明显下降[24]。但是，GRISARU等[25]开展随机对照试验，包括低频 rTMS组、高频rTMS组、假性刺激组，各组分别刺激PTSD患者的运动皮层，一个疗程 10 d，每天 1次，结果发现，高频rTMS组患者获益明显高于低频组及假性刺激组，且高频rTMS组中2例合并难治性抑郁的患者抑郁情绪也有所改善。KOZEL等[26]进一步探讨在认知治疗前加用rTMS刺激治疗是否对于老年PTSD患者更有益处，通过随机对照试验发现，与单纯认知治疗相比，rTMS联合认知治疗减轻PTSD症状更为明显，且疗效持续6个月。总之，无论是动物实验还是临床试验，rTMS都被证实能够治疗PTSD，而且普遍认为低频rTMS能够更安全、有效地改善PTSD患者症状。

4 rTMS与惊恐障碍

惊恐障碍 （panic disorder，PD）是焦虑障碍的常见亚型。通过fMRI比较PD患者与正常对照脑部网络连接的差异，发现PD患者前扣带皮层与左侧楔前叶、左侧角回及左额叶内侧后部之间的功能连接增强，而前扣带皮层与左侧眶中回的功能连接减弱[27]。前扣带皮层与上述脑区功能连接增强导致PD患者过分放大外在信息的读取，进而加剧其惊恐感受；相反，左侧眶中回主要参与反应抑制的认知功能，功能连接减弱导致患者反应抑制减弱[27]。

PD患者往往对药物或心理治疗有抵触，因此有必要选择有效的替代治疗手段。rTMS对于PD患者的治疗效果仍存在争议。PRASKO等[28]比较rTMS联合药物治疗对于PD患者的作用，15例患者随机分为真性刺激组 （rTMS刺激+药物治疗）和假性刺激组（rTMS伪刺激+药物治疗），所有患者试验结束后均表现惊恐症状减少，且两组之间差异没有统计学意义。而另有研究发现对于合并抑郁症的PD患者，低频rTMS刺激疗程满4周时仅表现为惊恐症状改善，疗程维持至8周，惊恐及抑郁症状均发生改变[29]。DEPPERMANN等[30]在一项双盲、双中心研究中，探索间歇性 θ波串发刺激 （intermittent theta burst stimulation,iTBS）改善PD的作用。该研究采用15个疗程的iTBS作用在患者左侧DLPFC，结果显示iTBS能够减少前额叶的活跃性，却不能减轻PD患者的焦虑症状。但有研究发现低频rTMS（1 Hz）刺激PD合并抑郁患者的右侧DLPFC，可明显改善其焦虑及抑郁症状，且疗程越长效果越好[31]。DRESLER等[32]采用高频rTMS刺激左前额叶皮层，同样明显改善PD的惊恐发作。据此，已有的研究提示，rTMS对于PD患者有一定治疗效果，联合药物治疗、心理疗法效果可能更佳，但目前尚缺乏大样本研究，只有进一步完善数据收集才能更为准确地判断rTMS治疗效果。

5 总结

rTMS作为一种新型神经网络调节技术，通过磁场可产生特有的物理效应，如量子效应、磁自旋效应，改变脑内紊乱的分子、原子活动，促进其有序运动，最终调节紊乱的大脑网络[33]。rTMS可调节突触可塑性，促进脑内神经递质释放传递，从而改善焦虑障碍患者脑区异常活动。针对不同类型焦虑障碍，rTMS对焦虑症状改善都有一定作用。rTMS不仅仅有刺激的即时效应，在疗程结束后其疗效仍然可维持较长时间[24]。相较于传统的药物治疗，rTMS治疗更为直接高效，在安全性方面也优于电刺激疗法。根据1998年公布的rTMS安全刺激参数安全设置范围指南，rTMS的安全性以及耐受性越来越被大家接受和认可[4]。rTMS治疗焦虑障碍时仅部分患者出现头皮肌肉紧张性收缩，通常程度轻微，可自行缓解[34]。

总而言之，虽然迄今研究表明rTMS可改善焦虑症状，但如何优化最佳治疗参数，如何针对个体精准定位，仍需要规范的大样本多中心对照研究。未来在临床应用中，优化rTMS个体化治疗方案，联合rTMS与药物治疗及心理治疗，或是选择多部位刺激治疗方案，在焦虑障碍的治疗中具有重要作用。