肠道微生物与中枢神经系统疾病研究进展☆

王颢润 周杰 陈礼刚

肠道微生物是人体微生物最大储存库[1]，时刻与宿主进行着信息交换。微生物及其代谢产物在胎儿时期已对人体产生作用，微生物定植的序贯性、多样性、稳定性及平衡性均会对人体生长发育产生重大影响[2]，并影响宿主生理病理等多个方面，在人体健康和疾病中起重要作用。本文将对肠道微生物（主要指细菌）与中枢神经系统及其疾病相关性的研究进展进行综述。

1 肠道微生物对神经系统发育的作用

目前研究表明，肠道微生物可以诱导和促进大脑发育，并对其健康产生长期影响。胎儿生长环境并非无菌[3]，源自母体肠道微生物及其代谢物可能对胎儿大脑发育有影响[4]。

肠道微生物可能通过激素，免疫分子及其产生的特定代谢物影响大脑发育。埃希氏菌和链球菌可产生去甲肾上腺素和 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT），而乳酸杆菌和双歧杆菌可产生γ-氨基丁酸和乙酰胆碱[5]，乙酰胆碱充当调节免疫功能的自分泌和/或旁分泌因子可激活M3毒蕈碱受体，使细胞内游离Ca2+增加，进而明显上调c-fos基因表达，从而影响神经系统的发育，并影响局部和中枢神经系统的可塑性。同样，肠道微生物还可以通过改变代谢来影响神经系统的发育。在小鼠模型中，无菌小鼠明显消耗更多的食物，但无菌小鼠比对照组更瘦[6]，可能是因为肠道微生物群产生的短链脂肪酸 (short chain fatty acids,SCFAs)的丧失影响脑发育并改变涉及摄食行为和脑功能代谢；而通过重建肠道微生物群可以逆转一些观察到的行为和大脑改变（如摄食行为和处理肠道信息的相应大脑皮层的发育）[4]。

微生物群也可以通过影响神经发生来影响中枢神经系统[7]。OGBONNAYA[8]等发现无菌小鼠的海马神经元和正常小鼠的海马神经元之间存在差异，并且在断奶后的微生物菌群定植不会改变海马神经元的数量，推测微生物在生命早期可能影响海马神经的发生。

2 肠道微生物相关中枢神经系统疾病

2.1 精神心理疾病肠道菌群失调可能是自闭症、焦虑、抑郁症等精神心理疾病的重要原因[9]。ROOK GA[10]等报道：儿童时期的微生物暴露不足将会严重影响其成年后对社会心理压力的调节能力，其抑郁症易患性升高。同样根据FINEGOLD[11]等对33名患有不同严重程度自闭症的儿童行粪便微生物16 s RNA基因测序的结果显示：在严重的自闭症组中发现脱硫弧菌属和普通拟杆菌的数量显著增加，同时放线菌门和变形菌属门中也有显著差异，而健康组中以厚壁菌门为主。

生理条件下，由肠道微生物群表达的微生物相关分子模式激活先天免疫细胞表面的模式识别受体（如Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)），诱导抗炎介质的分泌，促进肠神经系统的发育和功能完善,有助于维持肠道免疫耐受；病理状态下，肠道微生物组紊乱或肠黏膜屏障破坏时，微生物相关分子刺激巨噬细胞和树突细胞产生促炎细胞因子，进而激活适应性免疫细胞，从而导致免疫稳态破坏，同时肠神经系统也可通过脑-肠轴与中枢神经系统产生相互作用。肠道细菌还可直接影响特异性免疫应答。机体受刺激后，作为特异性免疫系统主要成分之一的幼稚CD4+T细胞可分化为7种亚型，它们表达多种转录因子和细胞因子，而肠道微生物群可影响CD4+和CD8+T细胞的发育和分化[12]。微生物群变化使机体对微生物群的暴露不足，从而导致机体的免疫调节效率降低，患者持续存在高水平的“静息状态”炎症介质和对心理社会压力源的细胞因子过度反应，而炎症介质(如 IL-6，TNF-α 和 IL-1β等)可以促进抑郁症的发生[13]。

肠道微生物还可能通过代谢产物影响精神心理疾病的发生，BARTŁOMIEJ G[14]等在对29位自闭症谱系障碍儿童的粪便进行细菌分析，显示患病儿童中拥有β2毒素基因的产气荚膜梭菌菌株显著高于对照者，而β2毒素具有神经毒性，并且可能与肠道菌群失调导致的炎症状态产生协同效应。

以上研究表明肠道微生物与精神心理疾病关系密切，后续可以进一步研究肠道菌群或特异菌属及其代谢产物与这些疾病的因果关系和互作用的具体机制，并有望成为这些疾病防治的新靶点。

2.2 退行性疾病人体的衰老离不开包括免疫系统功能在内的生理功能改变，而年龄相关的神经功能失调常常伴有肠道微生物物种丰富度减低，兼性厌氧菌的总数增加，类杆菌属与厚壁菌属的比例发生变化等改变，而肠道微生物群落与年龄相关性差异的节点与免疫系统开始下降的时间正好吻合[15]。随着年龄的增加，机体的免疫功能逐渐下降，导致微生物-脑信息交流的改变以及随之而来的行为改变；肠道微生物还可通过小胶质细胞等影响中枢神经系统的功能[16]。肠道生态失调和肠道炎症可能是神经退行性疾病的共同途径。

帕金森病 (Parkinson disease,PD)、阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）等神经退行性疾病患者常伴随着肠道微生物群组成的显著变化；同时，在该类疾病的最早期就存在肠道炎症的迹象。宿主肠道微生物失调导致肠黏膜屏障破坏和免疫系统激活，继而发生肠道神经免疫/炎症反应，通过肠-脑轴上行途径触发中枢神经系统中的炎症和神经变性；反之，中枢神经炎症和随后的神经变性又通过脑-肠轴下行途径加剧肠道神经免疫/炎症反应，呈正反馈调节，推动正在发生的中枢和外周神经炎症和神经退行性过程的进展[17]。肠道微生物群是各种TLRs配体的生产者，其改变和肠黏膜屏障受到破坏后可激活TLR，触发下游信号传导途径，促进PD、AD等患者的肠和脑中的炎症和氧化应激。另外，TLR（如TLR2、TLR4）还能以病原体相关分子模式和损伤相关分子模式识别错误折叠的纤维状α-突触核蛋白，并清除该蛋白介导的信号传导[18]。

肠道微生物还通过对糖、脂质及氨基酸代谢，产生SCFAs、脂多糖等多种代谢产物，或在代谢过程中影响宿主正常物质的代谢（如谷胱甘肽），穿过血脑屏障直接介导其对中枢神经系统内免疫细胞的作用或间接调节Treg细胞反应，进而刺激或抑制促炎趋化因子和细胞因子，其反过来调节中枢神经系统中的自身免疫反应，促进退行性疾病发生[19]。

以上机制可与遗传和环境因素[15，18，20]产生协同效应，共同引发和促进神经系统退行性疾病的发生、发展。

2.3 急性中枢神经系统损伤生理情况下,结构和功能完整的胃肠道能保持微生物群稳定，同时肠黏膜屏障可有效地阻止肠内细菌移位及内毒素的吸收；但创伤性颅脑或脊髓损伤、卒中、蛛网膜下腔出血等急性中枢神经系统损伤所致的应激状态下,肠黏膜成为最先损伤的器官,肠黏膜屏障功能一旦受损常引起肠道菌群改变，细菌移位和内毒素吸收增加，诱发肠源性感染,从而激发炎症级联反应,甚至诱发全身炎症反应综合征,导致多脏器功能衰竭，严重影响病人的预后。

HOULDEN[21]等发现脑卒中和脑创伤后小鼠肠道微生物群发生明显改变，其改变与损伤的类型及严重程度相关。KIGERL KA等[22]在小鼠模型中发现损伤后肠道菌群的改变可预测运动损伤的程度和功能恢复程度。肠道菌群失调可加重创伤性脊髓损伤后的神经损伤程度和脊髓病理变化，其中拟杆菌目减少而梭菌目增加，厌氧菌目和梭菌目与脊髓功能恢复评分成负相关。随后MA EL等[23]在小鼠创伤模型中发现肠道细菌对病情及预后同样有巨大影响,并且与远期并发症和死亡率呈正相关，创伤后小鼠菌群失调或致病菌感染可加剧小胶质细胞/巨噬细胞的激活反应，进而加剧了皮层组织损伤和神经炎症。

肠道微生物能通过调控肠道脂多糖、细胞因子、神经肽和蛋白质信使等因素，改变脑-肠轴调控中枢神经系统损伤。KHARRAZIAN D[24]报道TBI致胃肠功能障碍在于脑-肠轴或者说肠-脑轴的破坏使来自肠道微生物群的信使信号（涉及肠肽，细胞因子和脂多糖等）与中枢神经系统发生交流障碍，进而导致机体的慢性炎症状态和预后不良。

肠道微生物还能通过调节免疫及肠粘膜屏障等机制参与中枢神经系统损伤。卒中导致肠道微生物失调，肠道微生物失调又通过免疫介导机制影响卒中预后，可以推测在急性中枢神经系统损伤中肠道微生物群是引发脑损伤神经炎症反应的关键调节因子。SINGH V[25]等通过细胞追踪，证明了肠淋巴细胞向病变脑组织的迁移，从而产生炎症级联反应，加重病情；而通过粪便微生物群的治疗性移植可使脑损伤引起的生态失调得以改善，最终改善脑卒中结局。肠道微生物群组成的特定变化可导致肠上皮屏障的破坏和黏膜通透性的增加，导致细菌易位到黏膜中并发生全身性扩散，神经毒性分子（D-乳酸，氨等）和神经毒素吸收增加，通过脑-肠轴等各种传导途径，反馈到大脑并导致中枢神经系统的变化。研究表明，急性中枢神经系统发生损伤后，大肠埃希氏菌、普氏菌和乳酸杆菌在肠上皮损伤后大量繁殖并诱导肠道炎症，并且大肠埃希氏菌在影响肠上皮屏障中紧密连接蛋白的变化发挥了核心作用[26]。相反，在急性中枢神经系统损伤模型中，通过饲养益生菌可引发保护性免疫应答并促进神经保护作用和改善运动恢复功能，这可能是通过稳定肠道菌群、调节免疫、改善肠上皮通透性等途径而产生作用的[22]。

2.4 颅内肿瘤肠道微生物不仅与多种胃肠道及肠道外肿瘤（如肝癌，胰腺癌，乳腺癌）发病相关，在颅内肿瘤发生发展过程中也可能具有重要作用。JACQUELINE C[27]等在果蝇模型中证明肠道微生物改变与脑内恶性肿瘤有关，发生肿瘤的果蝇幼虫的芽胞杆菌科相对丰度显著降低，并推测肠道微生物的改变可能在癌症出现之前就已发生，可能作为癌前诊断标志物。

肠道微生物的促肿瘤作用与炎症和代谢改变相关[28]，而炎症和代谢异常改变被认为是癌症发生的两个典型特征。据报道，在恶性肿瘤发生之前，有高达10%～20%病变部位有由细菌引起的炎症存在，且这种炎症可以对已发生的肿瘤发挥作用，并对其治疗产生反应[29-30]。ZITVOGEL L[31]等在动物模型中，利用基因修饰的细菌治疗，可以使颅内肿瘤体积缩小。

目前关于颅内肿瘤（特别是胶质瘤）的发病机制仍不清楚，随着对肠道微生物研究的深入及其与中枢神经系统疾病的关系愈加明确，也许可以在此处找到突破，并为胶质瘤的治疗研究提供理论依据。

3 展望

人类微生物组计划进行至今,我们认识到肠道微生物在髓鞘和血脑屏障形成、神经系统发育和小胶质细胞成熟等神经生理过程中发挥作用，还能调节动物行为的许多方面。“脑-肠-微生物轴”模式、“炎症性共生体”和“免疫调节性共生体”等研究成果充分说明了肠道微生物在人体健康和疾病中的重要地位。但我们对肠道微生物与大脑相互作用的具体机制还不明确。多数的研究都在动物模型中进行，临床证据仍然非常有限。肠道微生物与中枢神经系统发生、发育和疾病间的关系谁是因，谁是果还是相互影响；是否有特定的细菌或菌群与中枢神经系统肿瘤有关；还有益生菌、益生元、合生元、抗生素使用、膳食等因素在中枢神经系统疾病中预防和治疗究竟有无作用，具体机制是什么，这些问题等都是我们以后要研究的重点。