乳腺癌干细胞的研究进展

王晓琪 邹洁雅 孙丽飞 王 月 王文欢 聂建云

（昆明医科大学第三附属医院 乳腺外二科，云南 昆明 650118）

在世界上很多国家或地区，乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率之首位。2015年在CA Cancer J Clin发布的最新统计数据显示，2012年全球新增168万例乳腺癌患者，占女性恶性肿瘤发病率的25%；死于乳腺癌的患者达50万例，占女性全部恶性肿瘤的15%[1]。近年来，研究发现乳腺癌的复发、转移及治疗抵抗与乳腺癌干细胞（BCSCs）的存在有着密切的联系[2]。阻断乳腺癌干细胞信号通路，可能成为乳腺癌治疗甚至预防的重要手段。

1 乳腺癌干细胞的信号转导通路

1.1 Hedgehog信号通路：Hedgehog（Hh）信号通路在正常乳腺发育及成瘤过程中起着重要的作用。Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）的控制，Hh配体通过与Ptc受体Patched1或Patched2结合从而与Smoothened受体作用发挥负性调节作用。当Hh配体与Patched受体结合后，Smoothened受体被激活并释放GLI转录家族（Gli1-3），从而调节下游靶基因[3]。研究显示，联合使用Hh受体抑制剂可以降低多西他赛治疗后CD44+/CD24

-表型BCSCs增加及肿瘤克隆球形成的现象[4]。

1.2 Wnt信号通路：在乳腺癌中，Wnt信号通路主要是通过自分泌的机制来发挥作用。在乳腺癌干细胞中，Wnt信号通路被认为与维持细胞干性有关，通过抑制WNT1可以使得干细胞向CD44+CD24

-ALDH-表型转化，从而抑制肿瘤形成及细胞迁移[5]。Zhao等指出，通过上调β-catenin转录活性可以激活M2型丙酮酸激酶（PKM2）从而减少肿瘤球形成[6]；除此之外，Yeon Kim等证实，下调蛋白激酶D1（PRKD1）可以抑制GSK3/β-catenin通路从而有效地降低乳腺癌细胞干性[7]。

1.3 Notch信号通路：在乳腺癌细胞及BCSCs中，Notch通路活性上调，Notch通路的激活使得乳腺癌细胞表现出BCSC的特点，如肿瘤的发生、克隆球的形成、BCSC表面标志物的出现，同时使用Notch通路抑制剂可以有效地减少BCSC从而抑制肿瘤发生[8]。敲低Notch或使用相应受体抑制剂可以有效地降低CD44+/CD24

-表型的乳腺癌干细胞，同时可以抑制乳腺癌脑转移[9]。这些发现都提示着Notch通路可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。在预临床及临床实验中，γ-分泌酶都作为Notch信号通路主要的作用靶点，研究证实，这类复合物可以有效的减少乳腺癌干细胞[10]。

2 乳腺癌干细胞与乳腺癌的治疗

2.1 分化治疗：肿瘤干细胞大部分处于静止或低分化状态，因而对化疗或放疗产生抵抗，可以通过靶向诱导其分化可以使得肿瘤干细胞失去自我更新的能力，从而达到治疗目的。全反式维甲酸与维生素A作用相似，可以诱导上皮细胞化生，研究发现游离的全反式维A酸及维生素A类似物可以通过诱导BCSCs分化而发挥杀灭癌细胞的作用[11]。

2.2 抑制信号通路的治疗：参与BCSCs自我更新的信号通路主要包括Hh、Notch、及Wnt等。Fu等指出，Salinomycin，一种羧酸聚醚类离子载体型抗生素，可以通过Hh通路选择性抑制球形MCF-7细胞株，而Hh通路抑制剂可以有效抑制Salinomycin对MCF-7的细胞毒性[12]；经Simões等研究证实，用他莫昔芬或氟维司群进行内分泌治疗会通过NOTCH4-JSAG1通路增加乳腺癌干细胞活性从而产生耐药，而内分泌联合γ-分泌酶抑制剂（RO4929097）治疗可以有效地避免内分泌耐药[13]；Jang等研究表明，WNT/β-catenin信号通路抑制剂（CWP232228）可以优先抑制乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞的增殖[14]。

3 总结及展望

近年来，肿瘤干细胞学说给肿瘤的治疗带来了新的启发。乳腺癌干细胞的发现及成功分离不仅为肿瘤干细胞学说的建立提供有力支持，而且，对于阐明乳腺癌的起源和病因学研究也奠定了一定的基础。乳腺癌的治疗抵抗及治疗失败可能正是由于乳腺癌干细胞这一细胞亚群的存在，它们逃逸了肿瘤的治疗，日后又分化形成新的肿瘤细胞。相信随着对乳腺癌干细胞生物特性、信号通路等的深入研究，对肿瘤干细胞的精确高效识别，众多肿瘤干细胞的相关靶向药物的研发，有望实现彻底消灭乳腺癌干细胞，也使得治愈乳腺癌成为了可能。

[1] Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials[J].Lancet,2005,365(9472):1687-1717.

[3] Briscoe J,Therond PP.The mechanisms of hedgehog signalling and its roles in development and disease[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2013,14(7):416-429.

[4] Sims-Mourtada J,Opdenaker LM,Davis J,et al.Taxane-induced hedgehog signaling is linked to expansion of breast cancer stemlike populations after chemotherapy[J].Mol Carcinog,2015,54(11):1480-1493.

[5] Jang GB,Kim JY,Cho SD,et al.Blockade of WNT/β-catenin signaling suppresses breast cancer metastasis by inhibiting CSC-like phenotype[J].Sci Rep,2015,5:12465.

[6] Zhao Z,Song Z,Liao Z,et al.PKM2 promotes stemness of breast cancer cell by through WNT/β-catenin pathway[J].Tumor Biol,2016,37(3):4223-4234.

[7] Yeon Kim D,Young Park E,Chang E,et al.A novel miR-34a target,protein kinase D1,stimulates cancer stemness and drug resistance through GSK3/β-catenin signaling in breast cancer[J].Oncotarget,2016,7(12):14791-14802.

[8] Mamaeva V,Niemi R,Beck M,et al.Inhibiting notch activity in breast cancer stem cells by glucose functionalized nanoparticles carrying gamma-secretase inhibitors[J].Mol Ther,2016,24(5):926-936.

[9] McGowan PM,Simedrea C,Ribot EJ,et al. Notch1 inhibition alters the CD44hi/CD24lo population and reduces the formation of brain metastases from breast cancer[J].Mol Cancer Res MCR,2011,9(7):834-844.

[10] Schott AF,Landis MD,Dontu G,et al. Preclinical and clinical studies of gamma secretase inhibitors with docetaxel on human breast tumors[J].Clin Cancer Res,2013,19(6):1512-1524.

[11] Li RJ,Ying X,Zhang Y,et al.All-trans retinoic acid stealth liposomes prevent the relapse of breast cancer arising from the cancer stenl cells[J].J Control Release,2011,149(3):281-291.

[12] Fu YZ,Yan YY,He M,et al.Salinomycin induces selective cytotoxicity to MCF-7 mammosphere cells through targeting the Hedgehog signaling pathway[J].Oncol Rep,2016,35(2):912-922.

[13] Simões BM,O'Brien CS,Eyre R,et al.Anti-estrogen resistance in human breast tumors is driven by JAG1- NOTCH4-dependent cancer stem cell activity[J].Cell Rep,205,12(12):1968-1977.

[14] Jang G,Hong I,Kim R,et al.WNT/β-Catenin small-molecule inhibitor CWP232228 preferentially inhibits the growth of breast cancer stem-like cells[J].Cancer Res,2015,75(8):1691-1702.