肺真菌病78例临床分析

梁嫄琦， 李鸿茹， 黄丽萍， 林晓红， 陈愉生

随着近年来广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛使用，器官移植、各种侵袭性诊疗操作的广泛开展，特殊感染尤其是深部真菌感染越发多见，而肺部作为最易感部位，患病率在不断增加。不仅如此，免疫健全人群肺部真菌感染率也有逐年增加趋势。临床医师由于对该类疾病认识不足，常常会出现误诊漏诊的情况。现回顾性分析我院经病理确诊的肺真菌病患者的临床资料，包括临床症状、影像表现、实验室检查、诊断方法等特点，加深对肺真菌病的认识。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集我院2012年6月－2016年6月经病理确诊肺真菌病的住院患者78例。诊断标准参照2008年EORCT/MSG共识组提出的侵袭性肺真菌病确诊标准[1]。所有病例均有肺部真菌感染的组织病理学证据或者无菌组织、血液真菌培养阳性。排除临床诊断、拟诊病例；排除类真菌如肺孢子菌、诺卡菌和放线菌感染。

有基础病组，特指可一定程度损伤机体免疫功能即具有下列因素者[2]：基础肿瘤疾病如恶性血液病、实体肿瘤，接受免疫抑制治疗（30 d内）；白细胞减少（WBC＜3.5×109/L），粒细胞减少或缺乏（N＜2.0×109/L或N＜0.5×109/L）（超过10 d）；有侵袭性真菌感染史 （如侵袭性真菌性鼻窦炎、真菌性脑膜炎、真菌性肠炎等）；AIDS患者；持续应用糖皮质激素3周以上；有慢性疾病（糖尿病、慢性活动性肝炎、结构性肺病等）；创伤、大手术（换瓣手术、器官移植）、长期住ICU、长期机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养、长期使用广谱抗生素等。无基础病组为无上述情况的患者。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，收集入选78例患者的一般资料、基础疾病、病原学、临床症状体征、影像检查、实验室检查、确诊方法、治疗和转归，并进行临床特点比较。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计，对计量资料采用均数±标准差、中位数（四分位数间距）表示，t检验（正态分布）、Mann-Whitney U（非正态分布）进行数据比较，对计数资料采用百分比和例数表示，χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher精确概率检验法进行数据比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病原学分类

78例确诊患者中，菌种包括隐球菌61例（61/78，78.2%）；曲霉14例（14/78，17.9%）；马尔尼菲篮状菌、毛霉、阿萨希毛孢子菌各1例（共占3.8%）。

2.2 确诊方法

78例患者中，单纯通过手术切除病理确诊32例（32/78，41.0%），CT引导下肺穿刺活检病理确诊34例（34/78，43.6%），经支气管肺活检（TBLB）确诊11例（11/78，14.1%），仅马尔尼菲篮状菌系采用血培养方式确诊（1/78，1.3%）。61例肺隐球菌病以CT引导下肺穿刺活检为主要确诊方法（33/61，54.1%），14例肺曲霉病以TBLB为主要确诊方法（6/14，42.9%）。

2.3 基础疾病分类

无基础疾病45例（45/78，57.7%），有基础病33例（33/78，42.3%），所有病例HIV均阴性。基础病中内分泌疾病14例（14/33，42.4%，2型糖尿病12例），恶性肿瘤10例（10/33，30.3%），血液病7例（7/33，21.2%），慢性肾脏病3例（3/33，9.1%），自身免疫性疾病4 例（4/33，12.1%），肺部基础病3例（3/33，9.1%），肝硬化2例（2/33，6.1%）。肺曲霉病患者中有基础病者（10/14，71.4%）远高于肺隐球菌病组（21/61，34.4%），差异有统计学意义（P=0.01）。

2.4 临床表现

2.4.1 播散表现 78例患者中，仅3例出现全身播散感染，1例为肺曲霉病，为粒细胞缺乏症患者，播散至膝关节、肝脏，出现真菌性脓肿；1例为马尔尼菲篮状菌感染，为2型糖尿病患者，肺部感染后播散入血；1例为肺部阿萨希毛孢子菌感染，既往无疾病史，播散至皮肤，出现真菌性皮炎。

2.4.2 一般症状 无症状30例（30/78，38.5%），咳嗽咯痰23例（23/78，29.5%），发热15例（15/78，19.2%），胸痛15例（15/78，19.2%），咯血13例（13/78，16.7%）。肺隐球菌病患者中，无症状患者的发生率（29/61，47.5%）显著高于肺曲霉病（1/14，7.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）；有症状患者中无论有无基础疾病均以咳嗽咯痰（20/61，32.8%）最为常见，而有基础病人群咯血发生率（3/21，14.3%）高于无基础病组（0），差异有统计学意义（P＜0.05）。肺曲霉病患者中有症状患者无论有无基础病也是以咳嗽咯痰（13/14，92.9%）为最常见表现，其次为咯血（8/14，57.1%），咯血发生率比肺隐球菌病高，差异有统计学意义（P＜0.05）。罕见菌种感染均表现为高热，咳嗽咯痰，马尔尼菲篮状菌及毛霉感染后出现咯血。

2.5 气管镜下表现

共30例行气管镜检查，15例（50.0%）无异常，10例（33.3%）炎性渗出，4例（13.3%）出现新生物，7例（23.3%）出现坏死，5例（16.7%）管腔狭窄。肺隐球菌病无异常表现14例（77.8%），与肺曲霉病1例无异常相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。肺曲霉病镜下异常表现主要为炎性渗出（6/10）、管腔内出现坏死（5/10）、新生物（4/10），与肺隐球菌病中仅2例炎性渗出、1例坏死相比差异有统计学意义（P均＜0.05）。另外，肺曲霉病患者中仅有基础疾病患者管腔内出现坏死、新生物、狭窄。毛孢子菌感染后镜下表现为非特异性炎性渗出，肺毛霉病管腔内出现坏死、狭窄。

2.6 影像学表现

78例患者中，34例（43.6%）累及右肺，20例（25.6%）累及左肺，24例（30.8%）双侧分布；进一步划分以右肺下叶31例（39.7%）为最常见感染部位，其次为左下肺18例（23.1%）。此特点在不同菌种间差异不大。

78例患者中，结节肿块影55例（70.5%），斑片渗出29例（37.2%），空洞6例（7.7%），网格样改变5例（6.4%）。肺隐球菌病主要表现为结节肿块影48例（78.7%），明显高于曲霉感染7例（50.0%），差异有统计学意义（P=0.04），而无论有无基础疾病肺隐球菌病的影像类型无明显差异。肺曲霉病除上述表现外，还出现真菌球4例（28.6%），新月征2例（14.3%），未发现晕征。马尔尼菲篮状菌及毛孢子菌感染后表现为间质性肺炎，肺毛霉病表现为结节肿块影。

2.7 实验室检查

2.7.1 炎症指标 白细胞升高11例（11/78，14.1%），平均值（12.70±3.2）×109/L，中性粒细胞比升高10例（10/78，12.8%），平均值（0.79±0.05）；降钙素原（PCT）升高9例（9/27，33.3%），中位数0.38 ng/mL；C反应蛋白（CRP）升高26例（26/48，54.2%），中位数26.7 mg/L。

2.7.2 其他 真菌感染相关指标检查：隐球菌荚膜抗原阳性17例（17/20，85.0%），G试验阳性4例（4/20，20.0%），GM试验阳性3例（3/15，20.0%），其中1例支气管肺泡灌洗液（BALF）阳性，血浆检测阴性。生化异常：低白蛋白血症（＜30 g/L）5例（5/78，6.4%）。转氨酶（ALT和/或AST）升高6例（6/78，7.7%）。总胆红素（TBil）升高10例（10/78，12.8%）。尿素氮（BUN）升高3例（3/78，3.8%），肌肝（Cr）升高1例（1/78，1.3%）。

2.8 治疗方式及转归

2.8.1 治疗方式 78例患者中，药物治疗45例（57.7%），手术治疗15例（19.2%），药物联合手术18例（23.1%）。住院期间药物治疗中，肺隐球菌病47例采用单药氟康唑 400 mg/d静脉滴注治疗，2例采用伏立康唑200 mg /12 h静脉滴注，2例单用伊曲康唑。肺曲霉病11例采用单药伏立康唑300 mg/d静脉滴注治疗，1例采用气管镜下高频电刀联合氩等离子凝固烧灼新生物治疗联合术后伏立康唑300 mg/d静脉滴注，联合两性霉素B 5 mg / d吸入治疗，后因肝功能损害改为米卡芬净150 mg静脉滴注联合两性霉素B 5 mg/d吸入。马尔尼菲篮状菌感染采用氟康唑600 mg/d静脉滴注，联合两性霉素B 12.5 mg雾化吸入，2 次 / d治疗。毛霉病采用伏立康唑300 mg/d静脉滴注治疗。毛孢子菌感染采用氟胞嘧啶1 g/6 h 联合伏立康唑200 mg/12 h治疗。

2.8.2 转归 78例患者，死亡6例，失访25例，病情稳定47例。肺隐球菌病患者均未发生全身播散，其中3例死于原发恶性肿瘤；曲霉病感染播散患者治疗后好转，1例死于血液系统肿瘤；马尔尼菲篮状菌、阿萨希毛孢子菌感染患者均死于真菌播散性感染。

3 讨论

真菌广泛存在于自然界，常见于土壤、水和空气中，可因吸入真菌孢子后引起肺部-支气管真菌感染。绝大多数肺真菌病好发于免疫缺陷人群。本研究显示，本组确诊的肺真菌病患者以无基础病人群为多见，一方面可能是有基础疾病者及医院获得性感染常有明确危险因素，疾病进展迅速，较难获得病理学诊断。另一方面可能是真菌致病基因突变发生免疫逃逸或是患者可能存在潜在免疫功能受损[3]，均需进一步研究证实。

我国肺真菌病的病原谱在近10年来变化不大[4-5]，均以曲霉属、隐球菌属最为常见，而本研究中病理确诊病原谱最常见为隐球菌，其次为曲霉，考虑其原因可能因肺隐球菌病相比其他更易获得病理资料。另外发现，我院肺隐球菌感染者以免疫正常人群为主，可能与其血清型有关，有资料显示格特隐球菌是致健康人群感染的重要一型，且在温带、亚热带、热带等地区流行[6-7]，我院正处于亚热带地区，但我院未对致病隐球菌分型而无法查证。我院确诊的罕见菌种包括接合菌属中毛霉、青霉属马尔尼菲篮状菌、毛孢子菌属阿萨希毛孢子菌。确诊案例中未发现肺念珠菌病，可能由于其临床症状相对较轻，可选择有效治疗药物较多，临床多选用经验性抗真菌治疗而较少采取有创手段进行活检来确诊[8]，且与影像表现肺部弥漫分布的小片状灶，不易获得病理学资料有关。

肺真菌病临床症状并无特异性，但因菌种不同、基础免疫状态等差异而表现各异。肺隐球菌病患者绝大部分无症状，气管镜下常无异常表现，而肺曲霉病患者咯血发生率显著高于其他菌种，且气管镜下更常出现炎性渗出、坏死、新生物等异常表现。系与不同菌种所致不同的致病过程有关。曲霉感染后主要表现为过度炎性反应造成局部液化坏死，并具有血管侵袭性，导致血栓、局部坏死性血管炎、坏死性肉芽肿[9]，故临床上可出现咯血、管腔内出现炎症、坏死、新生物等表现，毛霉感染后也存在相似病理过程故临床特征具有相似性[10]，而隐球菌感染则鲜有上述表现。进一步分析，宿主的基础免疫状态不同引起的致病过程也有差异，因而即使同种菌种感染后临床症状也有所不同。在免疫功能正常时，真菌感染后因出现正常免疫反应而常表现为炎性渗出，免疫功能低下时，真菌大量繁殖超过人体清除能力而可侵入血管造成局部肉芽肿、坏死性血管炎引起肺泡出血、肺组织梗死[9]，临床上则表现为咯血、气管腔内出现坏死、新生物等。

肺真菌病以右下叶为最常见感染部位，与文献一致[11]。肺部影像表现多样并无特异性，易与恶性肿瘤、普通细菌性炎症混淆。影像学上表现为炎性斑片或实变，侵犯血管引起肺梗死、肉芽肿性炎症[12]，影像类型上则出现结节、肿块、晕征、坏死和空洞等改变。如本研究结果发现，胸膜下孤立性结节或肿块，为肺隐球菌病特征性影像表现。经典新月征、晕征、实变区内的空洞等特征性影像表现只见于个别患者[1，4]，但一旦出现则可高度指向真菌感染，特别是曲霉、毛霉、念珠菌等感染[11]。但是如同本研究结果晕征、新月征极其少见，系因该征象只在感染后3～4 d出现，临床发现机会较小，因此，提醒临床医师重视高危患者早期CT检查[13]。另外少部分可出现间质性改变，发生于马尔尼菲篮状菌、毛孢子菌等少见菌种感染[14]，以及有基础病但非AIDS患者隐球菌感染，与文献中只见于AIDS患者不同[15-16]。

肺真菌病为感染性疾病，但本研究发现炎症指标约半数患者不升高，是否真菌感染不能刺激机体发生急性炎性反应或抑制该反应，具体机制仍需进一步探索。另外有研究发现PCT、CRP可以作为鉴别细菌、真菌性炎症的辅助指标[17]。Charles等[18]发现真菌感染后，PCT值很低甚至无法检测，低PCT值（＜0.5 ng/mL）是真菌感染的独立预测因素，若出现播散后则会明显升高[19]，而CRP可显著升高[20]。在本组感染患者中共有23例PCT值＜0.5 ng/mL（23/27，85.2%），其中18例测不出，另外3例全身播散患者PCT波动于2.18～14.03 ng/mL。54.2%患者CRP升高，升高群体中CRP中位数为正常的9倍左右，播散患者CRP波动在52.2～161 mg/L。而对于细菌感染患者PCT通常显著升高，尤其是革兰阴性菌感染，CRP一般＞10 mg/L。因此提示对于临床上倾向感染性疾病的患者炎症指标不升高，或出现以低PCT、高CRP为特点的异常，普通抗细菌疗效差，需考虑是否存在局部特殊感染，若出现播散则两者均可升高。但本研究未明确是否有其他感染因素混杂且例数少仅局限于肺真菌病患者，可能会影响结论可靠性。

真菌感染确诊方法仍需依靠侵袭性操作获得病理学依据或组织培养阳性。获取病理的常用方法包括CT引导下肺穿刺、TBLB、胸腔镜下病肺切除等。除此外由于致病菌种在不断更新也应重视菌种鉴定及药敏结果，其对认识新菌种并指导治疗有重要意义。IDSA指出肺隐球菌病推荐使用CT引导下经皮肺穿刺活检[21]，而可疑肺曲霉病推荐使用TBLB进行诊断[22]。对某些不愿意或无法耐受侵袭性操作者可优先选择真菌特异性检测手段，如可疑隐球菌感染可选择血清乳胶凝集试验，可疑曲霉属、念珠菌属、酵母菌属、毛孢子菌属等感染可选择G试验，可疑曲霉、青霉、组织胞浆菌、芽生菌等感染可选择GM试验，上述实验均具有较高的准确度、特异度，但应注意上述试验存在假阳性、假阴性情况[23]。

肺真菌病的治疗方法包括药物治疗和/或手术治疗，多数真菌感染首选药物治疗。毛霉、马尔尼菲篮状菌感染可选择两性霉素B作为首选药物[24-25]；肺曲霉病、肺毛孢子菌病首选伏立康唑治疗[26-27]；轻至中度肺隐球菌病在免疫抑制及免疫正常患者中首选氟康唑治疗，而免疫抑制宿主及免疫正常的严重肺部感染采用中枢神经系统感染治疗方案，即以两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导缓解，再以氟康唑序贯巩固[28]。手术治疗：可在药物治疗无效、病灶局限时进行清创；局部出现不可逆改变，病情恶化者；局部恶性病变不能排除者或出现致命性大咯血等情况下选用[29]。术前需综合判断全身情况，尽可能减少术后并发症。这三种治疗方式对不同宿主临床疗效由于本研究中失访患者较多，死亡人数恐不准确，且发现已跟踪到的患者大部分出院后依从性差未能坚持服药及定期体检复查，因此不能判定疗效，只能简单划分为病情稳定，故无法进一步比较差异。

本院确诊肺真菌病以隐球菌感染为主，感染者中以无基础病人群占多数，其次为曲霉，感染者则以患有基础病人群为主。肺真菌病临床表现及影像学改变均无特异性，但与菌种不同及患者基础状态不同而有差异，因此在临床诊断肺真菌病时应结合宿主免疫状态，根据不同症状推测可疑病原菌，尽早使用特异性的方法确诊，以提高确诊率，降低病死率。

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