基因3型慢性丙型肝炎患者直接抗病毒药物治疗后复发1例

李金强(LI Jin-qiang)，易长庚(YI Chang-geng)

(长沙市第一医院，湖南 长沙 410011)

丙型肝炎病毒容易导致慢性感染，是我国慢性肝病主要病因之一。近年来，直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent,DAA) 的出现，为慢性丙型肝炎的治疗带来了革命性的变化。与传统的干扰素联合利巴韦林的治疗方案相比，DAA抗病毒治疗的效果好，且口服方便、不良反应少，适用范围广[1-2]。目前，随着国民经济水平的提高和药物购买的方便性，部分慢性丙型肝炎患者可以通过购买仿制或原研新型DAA进行抗病毒治疗。DAA获得持续性病毒学应答(sustained virological response, SVR)的比例较高，给丙型肝炎患者带来了治愈的希望。但是，随着应用病例的增加以及治疗时间的延长,也有少数患者难以获得SVR，或者获得SVR后复发。我们在临床上观察到类似病例，现将相关内容报告如下。

1 病历资料

1.1 病史 患者刘某某，男性，46岁。因发现丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)阳性3年余，乏力伴肝功能异常1年余，于2017年3月21日入院。既往有2型糖尿病病史4年，应用阿卡波糖片 50 mg/次，3次/日进行治疗，血糖控制不理想，空腹血糖波动于6.8～10.5 mmol/L，无饮酒史，无对肝脏损伤药物应用史，无输血史，家族中无慢性丙型肝炎患者。2011年9月开始静脉注射及鼻吸冰毒，自述于2014年3月已戒除。入院时体格检查：慢性肝病面容，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，心脏、肺部体格检查未见异常，腹部平软，无腹壁静脉曲张，腹部无压痛、反跳痛，肝脾未触及，腹腔积液征阴性，双下肢无水肿。

1.2 检查、治疗及转归经过 患者于2014年3月在长沙市某医院查抗-HCV(+)，当时查肝功能正常，未检测HCV RNA，未行特殊治疗。2016年3月20日感明显乏力，伴肝区不适，遂至长沙市传染病医院检查，提示血常规、肾功能、心肌酶正常；肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)139.9 U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)157 U/L、总胆红素(TBIL)22.5 μmol/L、间接胆红素14.7 μmol/L，甘油三酯(TG)1.99 mmol/L，葡萄糖(GLU)6.9 mmol/L；乙肝标志物均阴性；抗-HIV阴性；抗-HCV(+)，HCV-RNA 9.9×106IU/mL(艾迪康医学检验中心，实时荧光定量PCR法，罗氏COBAS Taqman检测及配套试剂，检测下限15 IU/mL，下同)；丙肝病毒基因型3型；肝脏B超无特殊。患者于2016年4月1日自行购买印度仿制药索非布韦片(SOF)400 mg/d,达卡他韦片(DCV)60 mg/d口服，治疗12周后于6月24日自行停药，治疗期间未定期复查。2016年6月30日复查肝、肾功能正常，甲状腺功能正常，HCV RNA<15 IU/mL，心电图正常，肝脏瞬时弹性检查提示肝脏硬度(LSM)：11.9 KPa，脂肪衰减指数(CAP)：261 db/m，CT扫描肝胆脾胰无特殊；其后未行规范检查。2017年3月21日感乏力，遂来医院复查：血常规正常，尿常规正常，肝功能提示：AST 63.3 U/L、ALT 91 U/L、TBIL 17.5 μmol/L；GLU 11.7 mmol/L；抗-HCV(+)；HCV-RNA 1.36×107IU/mL；AFP 4.52 ng/mL；B超提示肝胆脾胰无明显异常。

2 讨论

我国基因3型丙型肝炎患者约占全部丙型肝炎患者9.1%，在南方占比较高，达23.7%[3-4]。基因3型丙型肝炎病毒可以特异地导致肝脂肪变[5]，引起肝硬化的风险较基因1型丙型肝炎病毒高30%，进展为失代偿性肝病和肝细胞癌的风险较高[6]。近几年，随着DAA的发展，为基因3型丙型肝炎患者提供了一种不含干扰素且耐受较好的全口服治疗方案。而本例基因3型丙型肝炎患者DAA治疗疗效欠佳，考虑可能与以下几个方面因素有关。

2.1 疗程不足和药物联合不合理 目前，欧美国家认为基因3型丙型肝炎属于难治型，欧洲肝脏研究学会(EASL)指南建议，使用索非布韦+ velpatasvir+利巴韦林(RBV)12周或者索非布韦+velpatasvir 24周治疗方案；在代偿期肝硬化的基础上，患者如采用索非布韦+达卡他韦(SOF+DCV)需加用利巴韦林(RBV)治疗24周[7]。本例患者使用SOF+DCV联合治疗12周，未加用利巴韦林，可能是复发的主要原因。

2.2 耐药相关变异(resistance-associated variant, RAV) 基线时RAV引起的耐药株较少，但是在DAA的作用压力下，耐药株可能转化为优势株，降低DAA的抗病毒活性，甚至导致治疗失败[8-10]。尽管目前认为基线时RAV对DAA治疗的影响有限[11]，但第一次使用DAA治疗后复发的患者，后期选择抗病毒药物时应该考虑更换治疗方案。基因3型患者在采用SOF+DCV治疗方案时，如果患者有肝硬化，RAV将极大地影响DAA疗效。如存在A30X变异时，肝硬化患者SVR(33%)低于无肝硬化患者(100%)；如存在Y93H变异时，肝硬化患者SVR(25%)也低于无肝硬化患者(68%)[12]。抗病毒治疗前必需评估内容，中国丙型肝炎防治指南[13]未具体指出需进行HCV耐药相关基因检测。本例患者治疗前后均未进行HCV耐药相关基因检测，需警惕是否存在HCV病毒耐药相关变异可能。

2.3 药物的相互作用 CYP3A4、P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白和有机阴离子转运多肽等多种酶与蛋白参与了DAA的代谢或转运，任何影响这些酶和蛋白活性的药物均有可能影响DAA的正常代谢，使DAA产生毒性或疗效下降[14]。阿卡波糖主要在小肠竞争性抑制α-葡萄糖苷酶而发挥降糖作用，与SOF/DCV没有共同的底物及重叠的代谢通路，尚未有可以和SOF/DCV相互作用的相关报道。但是，阿卡波糖在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，可以引起胃肠功能紊乱，可能使DAA生物利用度下降，影响其疗效。本例患者中阿卡波糖对病情复发的影响尚无理论依据，有待大样本观察结果。该患者有静脉注射毒品史，毒品可以使机体免疫功能下降，并增加肝损伤机会，导致HCV感染之后不易清除。国外报道在丙型肝炎患者获得SVR后，复吸人群HCV再感染率为27%，复吸与患者年龄<30岁和教育程度低有关[15]。本例患者并未进行毒品尿检，虽自诉已经戒毒3年，但是仍需考虑存在复吸的可能。因此，需加强此类人群的随访与监测。

2.4 DAA仿制品 DAA在我国正式上市前，丙型肝炎患者大部分从印度购买DAA仿制药，仿制药的临床疗效存在一定的争议。有些印度学者认为，其与DAA原研药有相似的配方和制造精度，疗效相当[16]。但目前并未有足够的研究证实仿制药与原研药之间的疗效差距。

目前，DAA已成为治疗慢性丙型肝炎患者的主要药物，尤其是在吸毒等特殊人群中显示出明显的优势。但只有在充分了解DAA相关知识，并且在正规医院、专科医生指导下科学应用DAA，才能获得较好的抗病毒效果。对于吸毒人群和基因3型丙型肝炎患者，初始治疗前应完善相关检测，进行综合评估，根据患者的意愿和病情，并综合考虑药物可及性及治疗依从性等因素，为患者选择最佳的治疗方案及疗程，治疗过程中加强随访和督导，从而使患者获得最佳治疗效果。

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