“肌少-骨质疏松症”的研究现状与进展

陈群群 黄宏兴

广州中医药大学第三附属医院，广东 广州 510375

人口的迅速老龄化增加了许多老年慢性疾病的患病率，肌肉减少症和骨质疏松症在老年人群中广泛存在。肌肉减少症也称为肌少症(Sarcopenia)，是指与年龄相关的全身肌量减少和/或肌强度下降或肌肉生理功能减退，导致身体活动性下降的一种退行性疾病[1]。肌少症的出现严重影响身体的活动能力和平衡能力，大大增加了跌倒的风险[2]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身性骨骼疾病，主要表现为骨强度下降、骨脆性增加，易于发生骨折[3]。肌肉与骨骼解剖位置相互毗邻，拥有共同的旁分泌及内分泌调节，相似的分子信号调节通路，以及共同的治疗靶点及药物[4]。肌少症和骨质疏松症的综合影响会导致身体的平衡能力下降，容易发生跌倒，脆性骨折增加，最终导致老年人的生活质量降低[5-6]。Binkley等[7]结合肌肉和骨骼的相关性研究，以及肌少症和骨质疏松症的发病情况，提出了“肌少-骨质疏松症”的概念，主要是指存在骨质疏松症的临床或骨密度诊断且同时伴有肌肉质量和/或功能的下降。本文将结合目前的研究现状及进展，在分析肌肉和骨骼关系的基础上，对“肌少-骨质疏松症”的流行病学、病理生理学、诊断、治疗和管理策略展开综述。

1 流行病学

研究显示，人体的骨量在30岁的时候达到顶峰，随后开始逐渐缓慢地下降。在绝经后妇女中，这种减少更为严重，据估计，一名50岁的白人女性髋骨骨折的发生风险为15%～20%，女性的发病率明显比男性高，大概是男性的2倍。随着人口老龄化逐渐加剧，这种骨质疏松性骨折预计在2050年呈指数级增长[8]。有研究预测，到2050年全球髋部骨折的发病率可能会超过2 100万[9]。与骨骼不一样的是人体的肌肉量在25岁前便会达到顶峰，随后肌纤维数量开始减少，50岁时肌纤维数量减少5%，随后每年肌肉量减少1%～2%，在80岁的时候肌肉量减少约30%，这一变化导致肌肉体积的减少和结缔组织含量的增加，其中肌肉强度和肌肉力量的下降明显大于肌肉质量的下降[10]。肌肉力量在50～60岁之间下降1.5%，此后下降3%[11]。根据欧洲老年人肌肉减少工作组推荐的关于肌少症的定义，在60～70岁年龄段的人群中，肌少症的患病率可以达到13%，80岁以上的人群中达到50%，其中女性比男性更容易发病，所有的研究得出的共同结论是肌少症在老年人群中广泛存在，年龄越大发病率越高[2]。

由于“肌少-骨质疏松症”是最近几年才提出的一个专业术语，相关的流行病学的研究相对较少。据意大利对313名髋关节骨折女性的研究报告显示，58%的患者患有“肌少症”[12]。英国的另一项研究发现在绝经后妇女中肌肉减少症患者合并骨量减少为25%，合并骨质疏松症为50%。相关的研究[13]也显示肌少症与男性慢性阻塞性肺炎(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者骨量减少/骨质疏松密切相关，男性COPD患者群体中存在肌少症与骨密度(bone mineral density，BMD)高低相关。2015年在澳大利亚进行的横断面研究中，涉及680名有跌倒病史的社区住院老年人中，其中有40%患有“肌少-骨质疏松症”[14]。2015年对65岁以上的中国老年人进行的一项研究发现，10.4%的男性和15.1%的年龄较高(>80岁)的女性发生脆性骨折以及更严重的合并症与“肌少-骨质疏松症”明显相关[15]。目前关于“肌少-骨质疏松症”大规模的流行病学调查还较少，因此，有必要进一步提供更确切的流行病学依据，以便制定更精确的诊治策略。当下针对“肌少-骨质疏松症”的研究有助于临床上筛选骨质疏松性骨折的高危人群，进而开展综合性防治措施，以降低不良事件发生的风险。

2 病理生理学

“肌少-骨质疏松症”的提出是基于肌少症与骨质疏松症共同的病理生理学基础，二者有着共同的发病基础，临床治疗上可以针对其病因开展共同治疗[16]。在生长发育过程中肌量与骨量密切相关，肌肉生长略快于骨骼，提示在成长期肌肉生长会促进骨量积累[17]。除了年龄以外，还有几个其他危险因素在“肌少-骨质疏松症”的发病中发挥作用。①机械力学方面，骨骼和肌肉都是逐渐适应压力和机械负荷的，力学负荷的改变会影响肌肉和骨骼的质量和强度，同时二者之间又相互影响，肌肉的收缩会刺激影响骨骼的生长，也会影响骨骼的几何形状和骨密度[17]。因此，机械刺激对于肌肉骨骼组织的正常功能发挥至关重要，体力活动水平的下降可能会导致肌肉退化和骨量丢失[18]。②与部分遗传基因与骨质疏松症的发生发展有关，主要有雌激素受体α(ER-α和ER-β)、白细胞介素-6(IL-6)、I型胶原蛋白A1(COL1A1)、维生素D受体(VDR)等。肌少症的遗传学研究主要集中在单核苷酸多态性与肌肉量、脂肪量和肌肉强度等关联研究，涉及的基因有GDF-8、CDKN1A、MYOD1、CDK2、RB1、IGF1、IGF2、CNTF、ACTN3、ACE、PRDM16、METTL21C和VDR等[19-22]。全基因组关联分析(genome-wide association studies，GWAS)显示myostatin、α-actinin 3、PGC-1α、MEF-2C、GLYAT和METTL21C等的编码基因同时与肌少症和骨质疏松症密切相关[23]。③与自然年龄相关的肌肉和骨骼的脂肪浸润会导致肌力下降，肌肉横截面随之减少，增加了骨折的风险，最终会导致“肌少-骨质疏松症”的发生，这很可能与脂肪分泌的炎性细胞因子的影响有关，目前研究认为这是一个被称为脂质毒性的过程[24]。也有研究表明肌少症和骨质疏松症患者的炎症细胞因子血清浓度较高，主要是IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，这也可能与局部的脂质毒性相关[25]。④内分泌紊乱(主要是糖尿病、甲状腺功能异常、维生素D缺乏、性激素、生长激素和胰岛素样生长因子-1)，营养不良，肥胖和使用皮质类固醇激素也都与“肌少-骨质疏松症”有关[26]。⑤与此同时，个体运动量的减少以及神经-肌肉功能减弱也都会间接影响肌肉和骨骼的合成代谢，最终可能导致“肌少-骨质疏松症”的发病。

上述肌肉骨骼共同的风险因素并不是肌肉和骨骼同步丢失的唯一机制，基础和临床研究发现肌肉和骨骼之间存在着复杂的相互作用，二者之间除了机械和物理的相互作用之外，也通过旁分泌和内分泌交流信息，这种相互作用涉及到许多可能的途径[18]。其中一种机制认为骨钙素可以刺激β细胞增殖和胰岛素分泌，并且直接作用于骨骼肌，这与肌肉强度相关[27]。另一种内在机制是骨髓间充质干细胞分泌血管内皮生长因子刺激成肌细胞增殖[28]。与此同时，肌肉还释放多种影响骨骼形成的内分泌分子，如胰岛素样生长因子-1、骨诱导因子、成纤维细胞生长因子-2、白介素-6、白介素-7和肌肉生长抑制素[29]。肌肉生长抑制素是转化生长因子-β超家族的成员，主要表达于骨骼肌，通过减少成肌细胞增殖而抑制肌肉生长，并可能对骨骼产生靶向作用[30]。因此可知，肌肉与骨骼之间相互影响，肌肉减少症可以促进低BMD的发生，反之亦然。

3 诊断及危害

现行的评估骨量的金标准是双能X线吸收测定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)，其检测结果与同性别、同种族峰值骨量进行比较，T值≤-2.5SD考虑为骨质疏松症[31]。世界卫生组织推荐的骨折风险预测简易工具(Fracture Risk Assessment Tool，FRAX)可以将临床风险因素与骨密度相结合，从而提高了骨折风险的评估准确性，但是其中并不包括特定的危险因素或肌少症的临床结果。虽然目前对于骨量减少/骨质疏松症应该筛查哪些人群并没有达成共识，但对于绝经后65岁以上的女性来说，无论风险因素如何，都应该使用DXA评估BMD[32]。男性BMD筛查存在很多争议，美国预防服务工作组认为目前的证据不足以评估男性骨质疏松症筛查的成本收益[33]。国际临床密度测定学会推荐在70岁及以上男性中来评估BMD[34]，而加拿大骨质疏松症协会推荐在年龄≥65岁的男性中早期筛查[35]。虽然没有共识意见，但对于年龄偏大(50～65岁)的人群并且存在一定危险因素的患者中进行筛查存在共识，这些危险因素包括既往骨质疏松性骨折、父母髋部骨折史、吸烟史、低体重、高剂量酒精摄入、糖皮质激素的大量使用、类风湿性关节炎、性腺机能减退或过早绝经以及原发性甲状旁腺功能亢进[34-35]。

肌少症的诊断需要综合肌量和肌肉功能来进行综合评估，主要评估指标有肌肉量、肌力和身体活动功能。DXA也经常在临床实践或研究中评估肌肉量，与其他检查手段相比更精确、更便宜。Baumgartner等[36]基于DXA测量提出了肌少症的诊断标准，以身高校正后的四肢肌量为参照指标[四肢肌量(kg)/身高2(m2)]，低于青年健康人峰值的-2SD为肌少症，诊断阈值为：男性<7.26 kg/m2、女性<5.45 kg/m2。生物电阻抗法(bioelectrical impedance analysis，BIA)也是检测肌量的一种方法，价格便宜，易于携带，但在水肿性疾病患者中，如心力衰竭、肾功能衰竭的患者中并不准确[37]。手握力是测量肌肉力量的最佳方法，因为它操作简单、标准化以及与下肢肌肉力量的良好相关性而被广泛应用[38]。评估身体活动功能最常用的方法是步行速度(超过4～6 m的路线)，它是身体活动功能下降的预测指标，最常用的临界值小于0.8 m/s[2]。目前世界各地也大多以此来评估肌少症，亚洲肌少症工作组(Asian working group of sarcopenia，AWGS)建议以日常步速和手握力作为筛查指标，该标准简便易行[39]。欧洲老年人群肌少症工作组建议用DXA或生物电阻抗法测定肌量，用手握力测定肌力，用步速或简易体能状况量表(short physical performance battery，SPPB)测定功能，每项评分与健康年轻人比较，分为肌少症前期、肌少症及严重肌少症。由于亚洲人群的种族、体型、生活方式、文化背景与西方国家人群不同。AWGS推荐的标准是使用DXA测量时男性7.0 kg/m2和女性5.4 kg/m2，使用BIA测量时男性7.0 kg/m2和女性5.7 kg /m2作为临界值，手握力强度建议定义为男性<26 kg，女性<18 kg，步态速度为0.8 m/s[39]。国内关于肌少症的研究较少，相关标准并不统一，目前主要参考AWGS的标准。

正如前所述，“肌少-骨质疏松症”是用于定义并诊断为低骨密度和肌肉减少症的老年患者。目前尚没有准确的关于“肌少-骨质疏松症”的诊断标准。结合Binkley等提出的概念，“肌少-骨质疏松症”的诊断标准应该同时满足“肌少症”和“骨质疏松症”的诊断。DXA是一种可行的检查手段，因为它可以同时获取肌肉量和骨密度。结合我国的国情[39-40]，建议相关评估标准如下：(1)DXA评估骨量和肌肉量；(2)测试步速，以0.8 m/s为临界值；(3)在静息情况评估优势手握力(AWGS推荐的标准)。DXA结果肌肉量低于参照青年健康人峰值的-2SD可考虑为肌量减少，骨量低于健康人峰值的-2.5SD考虑为骨质疏松症，同时符合“肌少症”和“骨质疏松症”的诊断可以考虑为“肌少-骨质疏松症”。Wang等[41]和Buehring等[42]在开展“肌少-骨质疏松症”相关的研究时采用的诊断标准是骨密度T值<-2.5SD，同时要分别满足亚洲、欧洲肌少症的诊断标准。

“肌少-骨质疏松症”的最大危害在于增加了骨质疏松性骨折相关并发症的发生。肌肉减少症的特征主要在于II型肌纤维和运动神经元的数量减少，对肌肉强度和平衡具有显著的有害影响。因此，肌少症患者跌倒的风险较高，尤其是骨质减少的患者，这是造成骨折的明显原因。在2014年进行的一项关于2 000名年龄≥65岁的社区男性队列研究中，存在“肌少-骨质疏松症”的情况下，个体的骨折风险增加3.5倍，显著高于单独具有肌少症或骨质疏松症的患者[43]。

4 干预及治疗

“肌少-骨质疏松症”是一种可以防治的疾病，虽然目前的大多数治疗性干预分别是针对肌少症和骨质疏松症，但由于骨骼和肌肉的紧密联系，针对骨骼肌肉共同靶点的综合干预治疗才是针对“肌少-骨质疏松症”的病因治疗。目前的研究显示，有益的生活方式，积极运动，合理营养和药物治疗有助于延缓“肌少-骨质疏松症”的进展并改善不良预后。

在预防“肌少-骨质疏松症”方面，识别和改变诸多危险因素至关重要。很多危险因素可以通过健康的生活方式来改变，包括定期的体力活动和充足的营养摄入(钙、维生素D和蛋白质)，这些生活方式的改变可以优化肌骨量，并保持肌肉和骨骼的健康[44-46]。特别是维生素D的缺乏会导致肌肉的功能减退，维生素D除了是钙动态平衡中的主要调节因子，同时在骨骼肌的蛋白合成和肌肉的收缩动力学中也都有作用。目前的共识[42，47]认为有益的生活方式有助于促进骨骼肌的合成和代谢，改善肌肉的平衡和协调能力，降低跌倒和骨折的发生风险，并有助于防治“肌少-骨质疏松症”。

运动对骨骼肌的力量、大小和骨密度都有很大的影响。没有充分的运动，机体每年可丢失5%～10%的肌肉量，特别是普通有氧运动和渐进性的抗阻力运动已被证明是肌肉蛋白质合成的有效刺激，大多数运动实验证明肌肉力量和身体功能指标有所改善[48]。常规运动和肌肉强化练习的好处在于提高了身体的敏捷性、力量和平衡能力，已经有研究发现运动可使摔倒的风险降低多达25%。Nesion等[49]研究了为期一年的持续锻炼对于骨密度、肌肉质量和力量的影响，在每周两次的锻炼持续一年后，女性的腰椎骨密度增加(0.9±4.5)%、股骨颈的骨密度增加(1.0±3.6)%，而对照组没有锻炼的女性则二者分别出现(-2.5±3.8)%、(1.8±3.5)%的下降，除此之外，参加锻炼的女性的肌肉质量、力量、平衡以及整体运动水平都有所提高。目前建议选择包含多肌肉群的运动和活动，并且不要造成身体的不适和疼痛。

合理科学的营养摄入有助于预防或逆转肌少症[50]。富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食有助于预防和治疗骨质疏松[31]。足够的蛋白质摄入量对肌少症和骨质疏松症患者都有潜在的益处。膳食蛋白质通过增加钙吸收，抑制甲状旁腺激素和增加IGF-I(一种骨骼和肌肉合成代谢刺激物)的分泌量而对肌肉和骨骼健康中涉及的关键调节蛋白和生长因子有直接影响[51]。欧洲骨质疏松和骨关节炎临床及经济学协会推荐每日主要膳食中最佳膳食蛋白质摄入量为1.0～1.2 g/kg体重，其中至少要有20～25 g优质蛋白质[52]。

在药物治疗方面，“肌肉-骨骼单位”是防治“肌少-骨质疏松症”的基本靶点单位，尽管目前在“肌少症”与“骨质疏松症”的药物研究方面取得了较大的进展，但针对“肌少-骨质疏松症”共同靶点的治疗药物还较少，并且疗效并不确切，现行的治疗都是针对其中一种病症进行的单一治疗。临床上用于治疗肌少症的药物主要是因为它们在治疗其他疾病的同时可能有益于肌肉，并因此延伸用于治疗肌少症的。主要包括同化激素、维生素D、β肾上腺素受体激动剂和生长激素等[53-55]。①同化激素主要包括睾酮及合成类固醇激素。研究发现睾酮不仅可以增加骨密度和骨强度，还可以增加肌肉力量[56-57]。临床使用的诺龙(nandrolone)是注射用合成类固醇激素，可增加肌纤维面积和肌量，但对肌强度、机体功能状态并未发现有益的影响[58]。②维生素D在骨骼和肌肉的稳定中发挥作用，它的缺乏与老年人骨吸收增加和肌肉质量和力量减少有关[59]。口服维生素D在700～800 IU/d之间已被证明可改善骨骼和肌肉强度，同时可以改善功能，降低跌倒和髋部骨折的风险，但维生素D的最佳摄入量仍不确定[60-61]。③交感神经β2受体兴奋剂Espindolol能使高龄动物的肌量增加、脂肪量减少，Ⅱ期临床研究提示其可以增加肌量、握力和降低脂肪量[62]。但同时发现短效β受体激动剂会增加骨质疏松性骨折的风险[63]。④Blackman等[64]研究发现生长激素可增加老年人的肌肉质量，但会出现如关节肌肉疼痛、水肿、腕管综合征、高血糖症、心血管疾病和男性乳房发育等风险。其他药物如肌肉生长抑制素似乎是肌肉骨骼系统调控的关键因素，对肌肉和骨骼进行负向调节。ACVR2B-Fc是一种可溶性肌肉生长抑制素诱饵受体，已被证实耐受性良好，可以使绝经后妇女肌肉和骨形成标志物增加[65]。但是关于肌肉生长抑制素靶向治疗的临床效果和安全性还有一些未解决的问题，持续给药可能会导致不良反应，因为肌肉生长抑制素也在心脏组织中表达，可能导致心肌病的发生[65]。目前针对骨质疏松症治疗主要分为抑制骨吸收或促进骨形成两个方面，以最终达到增加骨量和骨质量的目的。常用的药物主要包括双膦酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺激素等[31]。但这些药物主要是用来治疗骨量丢失，并没有充分的证据表明这些药物对肌肉也有积极的作用。

总之，肌肉与骨骼密切相关，受许多共同因素的调节。“肌少-骨质疏松症”是一种新的老年综合征，在老龄人群中广泛存在，并且可能带来严重的并发症。目前对“肌少-骨质疏松症”的认识还不充分，需要基础和临床方面更多高质量的研究，同时这也提示骨折的预防和骨折后的处理均应包括评估和治疗肌肉和骨骼两个部分。因此，常规使用DXA、手握力、步行速度来评估老年人群的肌肉和骨骼情况，这对于有高危因素的老年患者可能会有帮助。尽管目前没有明确关于“肌少-骨质疏松症”的治疗药物，但有充分证据表明足够的蛋白质和钙摄入量，增加身体活动量以及维持维生素D的适当水平可以对骨骼和肌肉产生双重作用，这些都有助于改善个体的功能并减少老年人群的跌倒和骨折风险。