Paget病相关的特殊疾病

周南 杨军 孙杰 李中明 许文嵘 杜旭峰

214023无锡，南京医科大学附属无锡市人民医院皮肤科

近年来，文献陆续报道了一系列表现特殊的Paget病相关疾病，这些疾病临床表现多样，HE染色结果各异，免疫组化也非同寻常。本文回顾既往文献报道的此类特殊疾病，介绍其组织病理改变和免疫组化，从而更加深入了解它们之间可能存在的某些联系，对可能的组织来源及发生机制有进一步的认识，并在临床诊断、治疗中对此类疾病引起足够的重视。

一、模仿其他疾病的Paget病

1.棘刺松解性病变样Paget病：棘层松解性乳房外Paget病是乳房外Paget病一种特殊病理类型[1]，最早由Kohler和Smoller描述。Paget细胞间的黏附分子下调可能是棘层松解的原因之一，既往认为棘层松解是乳房外Paget病唯一具有统计学意义的术后复发危险因素，但曾跃平等[2]的研究提示，其在乳房外Paget病预后中的意义还需要更多研究进一步明确。

棘层松解性Paget病的组织病理可见明显皮肤棘层松解特征，由于表皮内失去正常的细胞间连接，使得表皮之间形成裂隙状结构，从而诊断困难。曾跃平等[2]研究发现，在棘层松解性乳房Paget病中，Hailey⁃Hailey病型棘层松解最为常见，其次为寻常型天疱疮型的棘层松解。Du等[3]报道1例有棘刺松解性原位鳞状细胞癌样改变的乳房外Paget病，免疫组化显示棘刺松解细胞以及部分单个或成巢状排列的大细胞，高度表达细胞角蛋白（CK）8、CK7及癌胚抗原，周边细胞则表达CK5/6。

2012年，Spizuoco等[4]报道了发生于Darier病皮损中的Paget病。作者认为，临床上Darier病的皮损可掩盖Paget病的病变，组织学上，典型Darier病中圆体、谷粒也很容易掩盖Paget细胞的存在。因此，不论临床还是组织病理学，均需警惕两者的共同存在，尤其在一些Paget病的好发部位，以避免漏诊具有潜在致命性的疾病。

2.Bowen病样Paget病：文献报道的Bowen病样Paget病生长模式各不相同，有全部呈Bowen病样的模式，也有部分区域为Paget样而部分区域为Bowen病样改变。免疫组化检查发现，无论Bowen病样改变区域或Paget样改变区域，肿瘤细胞均表达癌胚抗原及CK7[5⁃6]。此外，高相对分子质量角蛋白34BE12在Paget细胞的胞质中可呈不同程度表达，往往高于在周围角质形成细胞中的表达，说明这些肿瘤细胞已具有一定程度的鳞状分化[7]。

3.黑素瘤样Paget病：色素性Paget病较少见，表现为色素沉着性皮肤损害，在临床表现和组织病理上均与黑素瘤非常相似[8]，有的病例色素沉着甚至可以呈渔网状模式[9]。一般色素性Paget病可根据典型的临床表现和组织病理诊断，然而有一部分病例容易误诊为黑素瘤。

（1）借助皮肤镜检查亦不易鉴别的黑素瘤样Paget病：目前，临床上经常用皮肤镜初步判断色素性皮损的良恶性，但有时皮肤镜检查不甚可靠，尤其是一些特殊部位、皮损较小的色素性损害，不易诊断。2015年，Brugués等[10]报道1例发生于乳头的色素性皮损，皮损0.8～3 mm，常规乳腺拍片、磁共振检查，均考虑为良性病变。3个月后，皮肤镜检查显示，非典型色素网改变，边界不清楚，而且发现有蓝灰色结构，高度提示黑素瘤的可能。然而，组织病理检查证实为Paget病。

（2）普通HE染色不易鉴别的黑素瘤样Paget病：黑素瘤及色素性Paget病的皮损中，均可发现单个或成巢排列的较大、透亮的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞均可呈现“Paget样”的生长模式。因此，仅通过普通的HE染色，有时很难将黑素瘤和色素性Paget病有效鉴别[6]。Napolitano和Crowe[8]指出，色素性Paget病在临床表现和组织学上均类似皮肤黑素瘤，必须使用免疫组化染色来鉴别。

在临床工作中，经常使用细胞涂片检查，但对特殊部位的色素性皮损，必须警惕误诊可能。有作者报道1例47岁乳头溢血4个月的女性患者，未发现明显的乳房肿块或腋窝淋巴结肿大，细胞涂片检查显示，单个或群集多形性恶性上皮细胞，其中很多胞质中可见深棕色的色素颗粒。根据临床及细胞学涂片检查所见的细胞学特征，疑诊为恶性黑素瘤，然而免疫组化染色发现，这些异形增生的肿瘤细胞Her⁃2/neu蛋白阳性，HMB⁃45单抗和S100蛋白阴性，证实病变是乳头Paget病[11]。

（3）对黑素瘤标记物呈阳性反应的黑素瘤样Paget病：2011年，有学者报道1例对黑素瘤标记物呈阳性反应的色素性乳腺Paget病，该患者的肿瘤细胞对CK7和EMA均呈阳性反应，HMB⁃45和S100亦阳性反应，仅有Melan A单抗为阴性反应。考虑到肿瘤细胞表达Paget病的标记物，同时伴有潜在的浸润性导管癌，综合临床和组织病理诊断为色素性Paget病[12]。此病例使得对此类疾病的诊断有了新的挑战。

HMB⁃45、S100以及Melan A均是恶性黑素瘤的常用标记，但各自的染色机制不同。HMB⁃45单克隆抗体标染的是黑素小体，S100蛋白的灵敏度较高，但特异性较差，两者在鉴别诊断色素性Paget病和恶性黑素瘤中有时并不可靠。Melan A作为黑素细胞分化的标记抗体，标染的是黑素细胞的胞质，较前两者具有较高的特异性。

二、模仿Paget病的其他疾病

1.Paget样Bowen病：部分Bowen病的肿瘤细胞可呈Paget样的生长模式，因此需与Paget病鉴别。Bowen病对CK5/6阳性表达，对低相对分子质量细胞角蛋白CK7、囊泡病液蛋白15及人表皮生长因子受体2等不表达[1]。

2.扩散至阴道、外阴的膀胱尿路Paget样上皮癌：会阴部一些肿瘤性病变需除外其他部位扩散至此的继发性病变。2015年，Lu和Liang[13]报道1例扩散至阴道、外阴的膀胱尿路上皮癌。患者为膀胱尿路上皮癌病史较久的女性，肿瘤病变Paget样扩散至阴道、外阴。这些肿瘤细胞黏蛋白染色、癌胚抗原、CK34βE12均阴性，CK5/6、7、18、19、20均阳性。

Armes等[14]对比研究外阴Paget样原位鳞状细胞癌与普通鳞状细胞癌及乳房外Paget病发现，虽然二者均对CK7和CK19阳性表达，但前者对黏蛋白和癌胚抗原始终为阴性反应，结合形态学改变及免疫组化，作者推测，Paget样原位鳞状细胞癌来源于一种双向分化潜能干细胞，具有向鳞状细胞和腺体双向分化的能力。

三、Paget病相关的碰撞瘤

2014年，Goyal等[15]报道1例外阴Paget病并发Bowen病的碰撞瘤病例，在此前也有外阴Paget病并发基底细胞癌的病例报道[16]。由于较多病例均提示腺上皮和鳞状上皮分化共存的特征，提示病变很可能来源于多潜能基底干细胞的多向转化，由此产生鳞状上皮、腺体甚至毛发的结构。还有学者报道了外阴部Paget病与恶性黑素瘤的碰撞瘤病例[17]。由此可见，Paget病可合并多种类型的皮肤碰撞瘤，临床上需做一系列免疫组化标记来帮助诊断。

四、多灶性Paget病

Paget病最多发生于乳房及外阴生殖器区域，但往往也可以多灶性发生，尤其是富含顶泌汗腺的区域。有作者报道，腹股沟及双侧腋窝共3个部位受累的多灶性Paget病例[18]。此外还有其他多灶性受累的报道[19]，甚至有4个部位同时受累的病例[20]。

五、异位性Paget病

Paget病通常发生于乳房、外阴、腋窝、肛周这些富含顶泌汗腺的区域，如果发生其他部位则称为异位性Paget病，此种情况较少见，其组织学改变一般与原发Paget病无明显区别，偶有一些其他特殊改变。Namiki等[21]报道1例皮肤镜表现与Bowen病非常类似的异位乳房外Paget病。文献报道的异位性Paget病变部位很多，包括头皮、面颊、颈、腹、胸壁和背部等，提示异位性Paget病皮损有可能来源于多潜能干细胞分化。

六、标记异常性的Paget病

如上文所述，部分色素性Paget病可能对黑素瘤的标记物呈阳性反应[13]。此外，有作者报道对CK7不表达的Paget病[22]，并指出对此类表达异常的情况必须引起足够的警惕。

七、其他Paget病相关的特殊病例

1.表皮样囊肿内发生的Paget病：恶性肿瘤很少发生在表皮样囊肿的囊壁。之前报道发生于表皮样囊肿的恶性肿瘤包括基底细胞癌、鳞状细胞癌及原位鳞状细胞癌[23]。

2.鳞状化生的Paget病：Miyakawa等[24]报道1例多灶性Paget病，清扫淋巴结中发现Paget细胞和非典型鳞样细胞以及角囊肿样角化现象，这些鳞样细胞对CK10（基底层上方表皮细胞标记物）以及层黏连蛋白γ2（通常在侵袭性鳞癌中表达）均阳性表达。由于Paget细胞和非典型鳞样细胞共存于相同的瘤团，作者推测，鳞样细胞来自与Paget细胞的鳞状化生。

3.嗜酸瘤细胞样改变的Paget病：Aneiros⁃Fernandez等[25]报告1例嗜酸性瘤细胞样改变的阴囊Paget病，肿瘤细胞有颗粒状、嗜酸性胞质，抗线粒体抗体呈强阳性表达。

八、结语

Paget病及相关皮肤肿瘤的临床表现和组织病理改变多种多样，治疗、处理的路径则可能完全不同。一些标记物虽然常用于这些病变的鉴别诊断，但要注意可能发生的一些异常表达。临床工作中，需合理、有效地组合应用组织病理、免疫组化检查，以及皮肤镜等辅助检查进行鉴别诊断，以避免对一些潜在的致命性疾病造成漏诊、误诊。