阿奇霉素与多西环素治疗生殖道沙眼衣原体感染疗效的Meta分析

秦蓓 刘全忠

300052天津医科大学总医院皮肤性病科

沙眼衣原体（chlamydia trachomatis，Ct）是一种专性细胞内寄生的病原体，生活周期复杂，复制相对缓慢，要求抗生素具有良好的细胞及组织渗透性才可以将其杀灭。根据2015年美国疾病预防控制中心（CDC）性病治疗指南[1]，对于青少年和成人Ct感染推荐方案为阿奇霉素1g，单次顿服；或多西环素100 mg，2次/d，共7d。近来生殖道衣原体感染经抗生素治疗后重复感染的情况较前常见，重复感染包括再感染、治疗失败和检测误差3种情况。再感染的概率为18%～34%[2⁃3]，部分可能为阿奇霉素治疗失败[4⁃5]。鉴于此，临床上对阿奇霉素疗效的质疑越来越多，我们对生殖道Ct感染患者经阿奇霉素和多西环素治疗后达到微生物学治愈的情况进行Meta分析，期望能为临床合理用药提供参考。

一、资料与方法

1.文献检索：检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、CBMdisc、CNKI、万方数据库。检索词为chlamydia，chlamydia trachomatis，azithromycin，doxycycline，沙眼衣原体，阿奇霉素，多西环素。检索时间为1980年1月1日至2017年10月31日。

2.文献纳入标准：国内外公开发表的阿奇霉素（1g，单次顿服）与多西环素（100 mg每天2次，共7d）治疗生殖道Ct感染的临床随机对照试验（RCT），限中文和英文文献。病例均符合生殖道Ct感染的诊断标准，年龄≥15岁，性别不限，无阿奇霉素或多西环素治疗的禁忌证。干预措施：治疗组口服阿奇霉素，对照组口服多西环素。微生物学治愈定义为治疗后3个月内最后1次随访时衣原体检测阴性。

3.文献排除标准：不全和重复发表；只有摘要而无全文，未提供充分原始数据且索取无果；综述或讨论类文献；试验设计不合理，如非随机对照试验，药物疗程、剂量不符等；治疗目的非生殖道Ct（如男性前列腺炎、女性盆腔炎）感染；非知情同意的患者。

4.文献质量评价：依据Cochrane评价手册5.1.0提供的质量评价标准进行评价：①随机分配方法；②研究对象、质量方案实施者、研究结果测量者是否采用盲法；③隐蔽分组；④结果数据的完整性；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚。针对每一项研究结果，作出偏倚分级，即A级：以上6条评价标准均满足，存在偏倚的可能性最小；B级：其中任一条或多条质量评价标准仅部分满足（不清楚），存在中度偏倚的可能性；C级：其中任一条或多条质量评价标准完全不满足，存在高度偏倚的可能性。质量评价由两位研究者独立进行并交叉核对，如遇分歧，讨论解决。

5.数据提取和统计学处理：由两位研究者分别阅读获得文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，而后交叉核对纳入试验的结果。对有分歧而难以确定者通过讨论决定是否纳入，缺乏的资料与临床实验负责人联系予以补充。

采用Stata 12.0软件进行Meta分析。采用危险差（RD）及相对危险度（RR）作为效应尺度。各纳入研究结果间的异质性用I2检验。若研究结果间异质性不明显（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析，反之采用随机效应模型。使用漏斗图分析有无发表偏倚，采用Egger回归法进行假设检验。采用广义倒方差模型对各个研究报告的结果进行合并，分别计算阿奇霉素与多西环素治疗生殖道Ct感染的合并微生物学有效率及95%可信区间（CI）。若大部分研究中的有效率较大（0.8＜P＜1.0）、较小（0＜P＜0.2）或存在P=1或0的情况时，则使用Freeman⁃Tukey双反正弦变换法进行数据转换；如果有效率在0.2～0.8之间，使用双反正弦转换与采用其他方法进行的分析结果没有明显差异。

二、结果

1.文献检索结果：共检索到相关文献3 243篇，删除重复文献2 985篇，阅读题目和摘要初筛459篇，排除347篇（包括个案报道、综述、动物实验等），阅读全文复筛112篇，排除非RCT、其他干预方式等文献88篇，最终纳人24篇文献[6⁃29]进行Meta分析。

2.纳入研究的基本特征：在纳入的24个RCT中，共有1 302例接受阿奇霉素和1 067例接受多西环素治疗。10个RCT[6，8，10，13⁃15，17，21，27⁃28]只有男性患者，8 个 RCT[11，16，19⁃20，22⁃24，26]只有女性患者，6 个 RCT[7，9，12，18，25，29]两性均有。随访时间1 ～ 8周；13 个 RCT[6，9，11⁃12，14⁃17，20，25，27⁃29]随访时间 ≥ 4 周。4 个 RCT 中使用酶联免疫方法（EIA）或者直接荧光抗体法（DFA），7个[11，20，24⁃25，27⁃29]使用基因检测方法（NAAT、PCR、TMA、LCR），余下的13个RCT（54%）采用培养法作为治疗后是否微生物学转阴的检测方法。

3.文献质量评估结果：A级研究2个，B级研究5个，C级研究17个。

4.Meta分析结果：

（1）微生物学有效率差异：结果显示，口服阿奇霉素与多西环素治疗生殖道衣原体感染的微生物学有效率差异有统计学意义。异质性分析显示，各RCT间异质性小（I2=2.3%），故选用固定效应模型分析。结果显示，两组间有效率差异危险差RD（RDRisk difference）（合并）=2.8%（95%CI0.9% ～4.6%），相对危险度RR（RRRelative risk）（合并）=1.03（95%CI1.01～1.05），随机效应模型估计阿奇霉素合并有效率为95.1%（95%CI93.0%～97.1%）（图1A），多西环素合并有效率为97.4%（95%CI96.0%～98.8%）（图1B）。口服多西环素组治疗生殖道衣原体感染的微生物学有效率优于阿奇霉素组（图2）。

（2）偏倚分析：为确保结果的可靠性，进行文献的发表偏倚分析。以效应量为横坐标，以其标准误为纵坐标，对入选的24篇文献的有效率绘制漏斗图，结果发现，4项研究在中心线两侧不对称分布（图3），缺少报道多西环素疗效优于阿奇霉素的小样本试验。同时该4项研究中1项大样本试验支持多西环素，另外3项小样本试验支持阿奇霉素。但采用Egger回归法分析未发现发表偏倚（t=0.05，95%CI-0.60～0.70，P=0.874），表明发表性偏倚不明显，对合并效应量的影响可以忽略。

三、讨论

生殖道Ct重复感染并不一定意味着治疗失败，治疗后重复感染的原因有3种：一是再感染；二是治疗后在清除期内使用核酸扩增检测方法检测到失活的衣原体遗传物质；三是治疗失败[30]。有证据显示，单剂量阿奇霉素治疗后失败是治疗后重复感染的一部分原因[4]。本次系统评价共纳入24个随机对照研究，总体Meta分析结果显示，阿奇霉素治疗生殖道Ct感染后的微生物学有效率低于多西环素，猜测其原因如下，①阿奇霉素和多西环素药代动力学差异可引起两种药物疗效差异：多西环素为高度脂溶性，可使其在组织及感染部位快速分布，而阿奇霉素则是以感染过程中机体免疫反应产生的巨噬细胞作为载体到达感染部位[31]；动物研究显示，如果机体免疫力下降，那么同时运载阿奇霉素到达感染部位的巨噬细胞数目也会相应减少[32]，而直肠部位对Ct的免疫反应削弱可以很好解释阿奇霉素和多西环素在治疗直肠衣原体感染中表现出的更加显著的疗效差异[33]；②研究显示，阿奇霉素在低pH组织或者细胞中的缓慢释放是其长半衰期的主要原因，也是引起阿奇霉素游离浓度处于亚抑制浓度的主要原因，所以能否在感染部位达到有效的抑菌浓度是抗生素治疗的关键，目前尚无研究检测感染部位阿奇霉素浓度，也许阿奇霉素相比多西环素在生殖道浓度低是造成其疗效较差的原因，这些也许可以解释近期临床实验出现的大环内酯类耐药问题[34]；③微生物载量对抗生素疗效的影响：体

外实验证实，高微生物载量时会出现变异抵抗，而低微生物载量时却没有变异抵抗的证据，所以当微生物载量升高时有可能引起疗效下降[30]。一项关于微生物载量与男性重复肛门直肠衣原体感染的实验发现，微生物载量每增加1倍，那么阿奇霉素治疗后3个月内肛门直肠衣原体重复感染的风险增加70%，因此提出高微生物载量引起治疗失败的假说。同时研究还发现，伴有症状的直肠生殖道衣原体感染多伴有更高的微生物载量，所以可能预示着伴有症状的感染更易出现治疗失败[35]。虽然Meta分析结果提示，多西环素治疗生殖道衣原体感染有效率优于阿奇霉素2.8%，但两种药物治疗有效率均大于95%，所以它们作为美国CDC性病治疗指南的一线治疗药物的地位是合理且牢固的。

图1 阿奇霉素与多西环素治疗生殖道沙眼衣原体感染的微生物学有效率 1A：阿奇霉素；1B：多西环素

图2 阿奇霉素与多西环素治疗生殖道沙眼衣原体感染的疗效差异 2A：以危险差RD作为合并统计量；2B：以相对危险度RR作为合并统计量

图3 根据入选的24篇文献的有效率绘制漏斗图

本次Meta分析的不足和局限：①直接研究比较口服阿奇霉素和多西环素治疗生殖道衣原体感染有效率的临床试验较少，大部分文献的样本量不大，可能会影响分析结果的可靠性；②纳入文献中随访时间不尽相同，而数据使用的是末次随访时的有效率，因此无法评估随访时间对疗效的影响。

综上所述，阿奇霉素治疗生殖道衣原体感染有效率低于多西环素，但是否多西环素能超越阿奇霉素成为治疗生殖道Ct感染的首选仍需要更多的实验来证实。由于部分报道证实阿奇霉素疗效差于多西环素的文献因不符合入选标准而未纳入分析，所以鉴于阿奇霉素可能治疗失败的担心，需要设计更完善、双盲、多中心RCT来证实本系统评价的结果。