BCL3与免疫及肿瘤相关性的研究进展

胡章威，李芬，左晶晶，郑安元，陶泽璋



BCL3与免疫及肿瘤相关性的研究进展

胡章威，李芬，左晶晶，郑安元，陶泽璋

430060 湖北，武汉大学人民医院耳鼻喉头颈外科

哺乳动物的核因子卡巴蛋白（nuclear factor kappa B，NF-κB）家族，是真核细胞的转录因子，其相关的信号通路可以对真核细胞的多种生理功能，包括增殖、分化以及凋亡等进行调控[1]。NF-κB 家族主要由 p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）、REL（cREL）、REL-A（p65）以及 REL-B 组成，这些不同蛋白质的同源或者异源二聚体，即为有功能的 NF-κB。有研究显示，NF-κB 能够抑制细胞凋亡，与多种恶性肿瘤的发生发展有关[2-3]。

B 细胞淋巴瘤因子 3（B-cell CLL/lymphoma 3，BCL3）是一种非经典的抑制性卡巴蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）家族成员，IκB 是 NF-κB 的抑制性蛋白家族。研究显示，BCL3 能够通过抑制 NF-κB 信号通路，对多种细胞功能产生影响，包括增殖分化、诱导凋亡以及免疫反应等[4-5]。此外，越来越多的研究表明，BCL3 与多种恶性肿瘤的发生发展以及肿瘤转移相关[6-7]。但是，在不同肿瘤中，其作用可能并不一致。本文就 BCL3 在炎症与免疫中的作用，以及其与恶性肿瘤发生发展的相关性进行综述，以期为肿瘤的早期诊断或者靶向治疗提供新思路。

1 BCL3 的结构与生理功能

1.1 BCL3 的结构

BCL3 基因定位于 19q13，最早是在 B 细胞慢性淋巴细胞白血病的t（14；19）易位中，被研究人员发现的[7-8]。与其他的 IκB 蛋白家族成员不同，BCL3 是一种核蛋白，主要表达于细胞核中[9]。BCL3 蛋白中，存在着由 7 个锚蛋白重复序列（ankyrin repeats，ANK）组成的中心结构域，每个锚蛋白由大约 30 个氨基酸组成。这些锚蛋白包括有红细胞锚蛋白、细胞骨架蛋白、细胞周期调节蛋白（CDC10 与 SWI6）以及跨膜受体蛋白（NOTCH、TAN1 与 INT-3）[10]。此外，BCL3 蛋白还含有一个富含脯氨酸的 N 端结构域，以及一个富含丝氨酸/脯氨酸的 C 端转录激活结构域[5]。

1.2 BCL3 的生理功能

研究表明，BCL3 能够对 NF-κB 的亚细胞转位，以及其 DNA 结合活性进行调节。BCL3 能结合NF-κB 蛋白家族的 p52 或者 p50 的同源二聚体，使后者从 DNA 的 κB 结合位点脱离[11]。在离开 BCL3 以后，p52 或者 p50 的同源二聚体能够与 DNA 的 κB 位点相结合，但是并没有启动后者转录的激活域，对 NF-κB/Rel A 二聚体起转录激活竞争性抑制作用[12]。目前认为，BCL3 存在多种多样的生理功能。在细胞中，BCL3 能够调节细胞分化[13]、细胞黏附[14]、细胞增殖[15]、细胞凋亡[16]，参与细胞周期[4]，DNA 损伤应答[17]等。在人体中，BCL3 与多种疾病的发生有关，诸如银屑病[18]、慢性肾病纤维化[19]、动脉粥样硬化[20]等。近些年来有关 BCL3 的研究中，越来越多的学者将目光集中于其在炎症、自身适应性免疫应答上面。此外，在多种恶性肿瘤发生发展过程中，BCL3 对肿瘤细胞增殖以及凋亡的影响也越来越受到研究人员的关注。

2 BCL3 与炎症以及免疫功能的相关性

2.1 BCL3 在炎症中的作用

在近十年的研究中，BCL3 被广泛认为是一个抗炎蛋白。在有关克雷伯杆菌肺炎感染的研究中发现，与正常小鼠相比，BCL3 缺陷的小鼠更容易感染克雷伯杆菌肺炎，且更难以清除肺内细菌[21]。其分子机制可能与 BCL3 缺陷以后，肺泡内的IL-10 表达水平升高，IFN-γ 表达几乎消失有关，说明 BCL3 能够协调细胞功能，加快清除肺部细菌[21]。此后，在接触性皮炎[22]、急性炎性肺损伤[23]以及急性肾损伤[24]等相关研究中，均发现 BCL3 蛋白具有抗炎作用。

在相关分子机制研究中，Song 等[25]认为 BCL3 能够通过抑制泛素化，以及抑制蛋白酶体介导的 p50 同源二聚体的降解，延长 NF-κB 异质二聚体与 DNA 结合的时间，从而减少胰胆组织的无菌性炎症反应。Collins 等[11]认为与 p50 的直接相互作用是 BCL3 介导的抑制炎症因子基因表达所必需的条件。BCL3 与 p50 同源二聚体连接的主要部位是 ANK1、ANK6、ANK7 以及 N 端结构域，研究人员根据 ANK1 设计了模拟肽，在卡拉胶诱导性足肿胀小鼠模型中，这种模拟肽也具有明显的抗炎作用[11]。

另一方面，有研究人员发现 BCL3 与人体某些炎性疾病的形成相关。在类风湿性关节炎中，患者组 BCL3 水平相较于正常对照组显著增高，其可能通过诱导 IL-21 表达参与到类风湿性关节炎的发病过程[26]。Fransen 等[27]使用全基因组关联研究，对克罗恩病的风险基因进行筛选，找到了 BCL3。在此基础上，O'Carroll 等[28]使用葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型进行实验，结果显示 BCL3 缺陷的小鼠患病易感性反而低于正常小鼠。这些研究说明BCL3 在炎症中的作用可能并不是单方面的，其具体的调控作用还不是十分明确。

2.2 BCL3 在免疫功能中的作用

BCL3 通过与 p50 或者 p52 的相互作用，在免疫应答中发挥重要作用。Hövelmeyer 等[29]在小鼠的 B 细胞中过表达 BCL3，随后对 B 细胞进行检测，发现缺乏边缘区 B 细胞，并且 B-1 B 细胞的数量也显著减少，B 细胞的增殖能力也受到了削弱。这说明 BCL3 的过表达抑制了生发中心的形成和边缘区 B 细胞的生长。而在有关 T 细胞免疫的研究中发现，BCL3 对于树突状细胞（dendritic cells，DCs）的抗原提呈功能是十分必要的。缺乏 BCL3 会加快骨髓源性 DCs 的凋亡，显著削弱 T 细胞免疫功能，而过表达 BCL3 会延长 DCs 的存活时间，提高 T 细胞免疫功能[30]。

此外，BCL3 缺陷的 T 细胞不能引起 T 细胞介导的结肠炎，或者是实验性自身免疫性脑脊髓炎。这跟 IFN-γ 与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的数量在辅助性 T 细胞 1（T helper cell 1，Th1）中降低，而在辅助性 T 细胞 17（T helper cell 17，Th17）中升高有关[31]。BCL3 缺乏虽然不能使分化Th1 细胞的数量减少，但能使分化Th1 细胞转化为低致病性的 Th17 样细胞，这说明BCL3 能够约束Th1 细胞可塑性，并通过阻碍其转化为 Th17 样细胞促进自身免疫性疾病的发生。

3 BCL3 在肿瘤中的作用

3.1 BCL3 与肿瘤的发生发展

BCL3 通常被认为是一个原癌基因，其磷酸化与肿瘤发生有关[12]。在诸如弥漫大 B 细胞淋巴瘤[32]、宫颈癌[33]、肝细胞癌[34]、结直肠癌[35]等多种恶性肿瘤中，其蛋白表达显著升高。在胃癌相关研究中发现，MicroRNA-19b 通过对 BCL3 蛋白表达的抑制，阻碍胃癌细胞的增殖[36]。在肝细胞癌肿瘤组织中，BCL3 蛋白及其 mRNA 的表达均显著高于正常对照组织，且 BCL3 表达的阳性率与乙肝病毒感染、肿瘤大小、肝硬化、肿瘤的 TNM 分期、5 年生存率以及无复发生存率均显著相关[34]。在敲除 BCL3 以后，HepG2 肝癌细胞株的细胞活力、增殖以及细胞周期受到显著抑制，而高表达 BCL3 显著促进 Huh7 肝癌细胞株的细胞生长。动物实验得到了相同的结果，说明 BCL3 能够促进肝癌肿瘤组织的生长。

在有关结肠癌的研究中，Liu 等[37]发现BCL3 在肿瘤组织中表达上调，且在结肠癌细胞 HCT116 与 CT26 WT 中敲除 BCL3 以后，细胞生长显著减慢。Western blot 实验显示 BCL3 敲除以后，不会引起 cyclin D1、cyclin E1、Skp2、p27 或者 IL-6 蛋白表达的显著改变，但是会显著降低 c-Myc 的蛋白表达，随后过表达 c-Myc 能够部分恢复肿瘤细胞的生长能力。进一步研究显示，BCL3 能够调节泛素介导的 c-Myc 降解，其能通过 ERK 活化稳定 c-Myc 的蛋白表达。Saamarthy 等[38]对 6 种结肠癌细胞中的 BCL3 定位进行检测，发现其全部堆积在细胞质中，而在正常对照细胞中 BCL3 在细胞核中表达。随后的免疫组织化学检测结果显示，BCL3 在细胞中的表达部位和增殖标记蛋白 Ki-67 有关，但和凋亡标记蛋白 caspase 3 无关。据此，Saamarthy 认为 BCL3 在细胞中的表达部位是结肠癌潜在的早期诊断指标。BCL3 通过PI3K-AKT-mTOR 信号通路，对于下游靶向目标 GSK-3 beta 以及 FoxO1/3α 进行磷酸化，从而保护结直肠腺瘤与癌细胞免受凋亡。

有研究显示，BCL3 对于肿瘤的发生发展除了有促进作用以外，对于炎症相关的恶性肿瘤形成还具有抑制作用。Tang 等[39]使用氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠处理小鼠，诱导大肠炎相关的结肠肿瘤形成，结果显示 BCL3 对于肿瘤形成具有抑制作用，而 BCL3 缺乏的小鼠更容易形成肿瘤。这说明，BCL3 对于肿瘤形成的促进或者抑制作用并不单一，还与肿瘤本身的性质，以及肿瘤所处的环境因素有关。

3.2 BCL3 与肿瘤的转移

在有关乳腺癌的研究中，Wakefield 等[40]发现在不影响原发肿瘤生长或者正常乳腺功能的情况下，BCL3 对于 ErbB2 阳性乳腺癌的肿瘤转移具有促进作用。在敲除 BCL3 以后，肿瘤细胞的运动降低了 61%，同时多种与肿瘤转移抑制相关基因的蛋白表达升高，包括有细胞迁移抑制蛋白 Nme1、Nme2 和 Nme3，GDP 解离抑制因子 Arhgdib，金属蛋白酶抑制剂 Timp1 与 Timp2 等。此后单独敲除 Nme1、Nme2 及 Arhgdib，能够部分恢复肿瘤细胞的运动能力。

3.3 BCL3 与肿瘤患者的生存率

Dimitrakopoulos 等[41]在非小细胞肺癌的研究中提出，BCL3 的基因突变与患者的 5 年生存率（five-year survival rate，FSR）显著相关。对 268 个肿瘤患者以及 279 个正常人BCL3 的 rs8100239 基因位点进行检测，结果显示此位点由 AT 碱基对突变成为 AA 后，其 FSR 明显下降，此外 BCL3 本身高表达也与不良预后显著相关。而在脑胶质瘤中 BCL3 也是高表达的，其阳性表达与低总生存率（overall survival，OS）相关[42]。在沉默 BCL3 以后，人神经胶质细胞瘤细胞 U251 的增殖减少、G1 期阻滞，并且细胞凋亡增加。而过表达 BCL3 以后，恶性胶质瘤细胞 U87 的增殖能力和细胞周期显著加快。在宫颈癌相关研究中也发现，BCL3 阳性表达患者的生存率显著降低[6]。使用 HeLa 与 CaSki 宫颈癌细胞进行实验，得出了与脑胶质瘤相似的结果。进一步研究显示，BCL3 在脑胶质瘤以及宫颈癌中的作用，是通过信号转导及转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）相关通路实现的[6]。

3.4 BCL3 与抗肿瘤治疗

在前列腺癌相关研究中发现，BCL3 依赖于 IL-6 介导的 STAT3 信号通路的激活而出现表达上调，且螺旋-环-螺旋蛋白的 DNA 结合（Id）家族抑制因子是潜在的 BCL3 调节基因。BCL3 敲除能够减少 Id-1 与 Id-2 的蛋白表达，并增加前列腺癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性[43]。在另一项有关肾细胞癌的研究中发现，p50/BCL3 复合物与肿瘤的肺转移相关，使用内皮他丁（endostatin，ES）能够抑制这种作用[44]。此后在有关皮肤 T 细胞淋巴瘤的研究中发现，BCL3 通过与 clAP1、clAP2、IL-8 以及 IL-17 基因启动子的直接结合，调节蛋白表达。BCL3 蛋白表达抑制，会导致促细胞存活基因 clAP1 与 clAP2 的表达下降，促炎性细胞因子 IL-8 与 IL-17 的表达增加，T 淋巴细胞白血病细胞 Hut-78 与 HH 的活性降低、凋亡增加。目前临床使用的蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib，BZ）能够抑制 BCL3 蛋白表达。未用 BZ 处理的肿瘤细胞，其 BCL3 基因启动子由 p65/p50 异二聚体占据，而用 BZ 处理以后由 p53 同源二聚体占据[45]。在 Era 阳性乳腺癌中，间充质干细胞与癌相关成纤维细胞，能够通过活化 PI3K/AKT 信号通路，从而上调 BCL3 蛋白表达，使得人乳腺癌细胞 MCF7 对雌激素受体拮抗剂氟维司群的敏感性下降[46]。总体来看，BCL3 的高表达与抗肿瘤治疗效果负相关，抑制 BCL3 蛋白表达联合抗肿瘤药物，能够提高治疗效果。

4 展望

综上所述，BCL3 因其能与某些 NF-κB 家族的蛋白进行结合，在细胞的多种生理功能中发挥重要作用。在炎症反应方面，BCL3 能够调节多种炎性因子的表达与释放，从而对人体的炎症反应进行调节。然而，BCL3 到底是一个抗炎蛋白还是促炎蛋白尚未阐明，大多数研究人员认为其属于抗炎蛋白，且能抑制某些炎症相关肿瘤的发生。但也有研究认为其能促进某些炎症反应，其具体机制并不十分清楚。而在免疫功能方面，不论是上调或者下调 BCL3 蛋白表达，都会对免疫功能的部分作用产生负面影响。BCL3 蛋白表达量的平衡，或许才是保持人体适应性免疫应答正常工作的关键。

在恶性肿瘤方面，BCL3 通常被认为是一个原癌基因，其促癌作用一般认为与其对细胞周期、细胞凋亡的调控有关，涉及多种信号通路。也有研究显示，BCL3 在某些炎症相关肿瘤发生方面起抑制作用，这可能与其在肿瘤细胞中的表达部位以及肿瘤所处环境有关。然而比较统一的观点是，BCL3 高表达与抗肿瘤效果呈负相关，抑制 BCL3 能够增加抗肿瘤药物的治疗效果。因此，对 BCL3 特异性抑制剂进行研究是十分有意义的。而其与抗肿瘤药物的联合使用值得更加深入的探索，以期为抗肿瘤联合治疗提供新的思路。

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国家自然科学基金（81670910）；武汉大学人民医院引导基金（RMYD2018Z12）

陶泽璋，Email：taozezhang@hotmail.com

2018-08-15

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.06.013