应激性高血糖对急性心肌梗死患者危害及机制

齐丽梅，谢莲娜

应激性高血糖（SHG）是指在严重感染、创伤、大出血或急性中毒等应激状态下，机体能量和物质代谢异常，表现为以血糖增高为特征的糖代谢紊乱。19世纪末期人们就注意到高血糖和危重患者之间存在一定联系并开始逐渐探索[1]。急性心肌梗死（AMI）是指冠状动脉（冠脉）血供急剧减少或者中断，使相应的心肌严重而持久的急性缺血导致心肌坏死，是目前严重威胁人类健康的一种重要疾病，具有发病突然，病情严重，病死率高等特点[2]，其治疗原则是尽快恢复心肌血液灌注，减轻心肌缺血，改善心脏功能，积极处理并发症。随着医疗技术的不断发展，再灌注措施如静脉溶栓、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉外科搭桥手术的实施，明显提高了患者生存率，但其发病率及死亡率仍逐年上升，且呈年轻化趋势。我国胸痛中心调查发现ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的院内死亡率在过去10年未见改善[3]，所以积极寻找影响AMI患者预后的危险因素，深入探讨其发生机制，并根据发生机制采取针对性的干预措施，对改善AMI患者预后就显得意义格外重大。流行病学研究表明，急性冠脉综合征，包括非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、STEMI和不稳定心绞痛，不论先前是否诊断为糖尿病（DM），都可能发生SHG[4]。大量研究表明，住院期间出现高血糖的AMI患者的预后较差。本文将对SHG的诊断标准、对AMI患者的危害及其发生机制进行探讨。

1 SHG的诊断标准

尽管SHG已提出很久，但目前为止，SHG的诊断标准仍无统一的定义。有一部分人认为测定就诊当时的随机血糖来反应SHG水平，而且很多研究是基于入院即刻随机血糖来评估AMI患者近远期心血管并发症及预后情况的，但入院随机血糖受多种因素影响，如前一次就餐时间及就餐量的多少、DM患者口服药物及胰岛素使用等，从而使测得的随机血糖水平差别很大。近年来有学者提出AMI患者入院24 h内早期的清晨空腹血糖（FBG）是一个更有力的检测指标，对其预后及死亡率预测更有意义。但关于SHG的界定数值仍存在不一样的说法，美国糖尿病协会和疾病诊断分类专家委员会把SHG定义为FBG＞140 mg/dL[5]，无论患者既往是否患有DM。Cruzgonzalez等[6]在对非DM的AMI患者预后研究中，均把SHG定义为FBG≥200 mg/dL。而Tomaszuk等[7]在一项针对非DM的AMI患者PCI术后研究中，根据ROC曲线下面积得出SHG的最好临界值11.28 mmol/L（1 mg/dl=18 mmol/L），即FBG≥11.28 mmol/L。但目前被大家普遍接受的定义是非DM患者当机体处于应激状态下，两次以上FBG≥7.0 mmol/L，或两次以上随机血糖≥11.1 mmol/L，作为SHG诊断标准[8]。

2 SHG对AMI患者的危害

发生AMI时，早期血糖升高是机体的一种自我保护反应，血糖水平适度升高可维持梗死灶周围缺血心肌细胞能量供给而保护顿抑心肌细胞，挽救损伤心肌，减轻梗死周围组织损伤，防止心肌坏死进一步加重，但血糖显著增加又会对机体产生有害作用。

STEMI和NSTEMI有不同的病理生理及发病机制，故很多研究都是将二者分开。STEMI合并SHG患者的研究相对较多，有研究证实[9]STEMI患者约一半会发生SHG，对患者预后有很大影响。Mladenovi等[10]的研究结果提示，既往无DM的STEMI患者入院平均血糖水平较有DM患者低，但无DM病史的1个月及1年死亡患者入院平均血糖水平明显高于存活患者，而有DM病史死亡与存活患者平均血糖水平无明显差异，提示对无DM的STEMI患者而言较高的入院血糖水平是早期死亡的独立预测因素，Goyal等[11]在整个AMI人群中的研究中也支持上述结论。关于STEMI患者的DM与SHG之间关系的研究结果提示，非DM合并SHG患者1年内的全因死亡、非致死性AMI、心源性休克以及PCI治疗概率均高于其他组别[12]，提示SHG是非DM的STEMI患者不良终点事件的独立预测指标，SHG对非DM的AMI患者预后价值高于DM患者。Naber等[13]研究结果证实入院高血糖会增加非DM的STEMI患者全因死亡及MACE（包括休克、再次心肌梗死、再次住院）发生率，提示入院血糖升高与STEMI患者不良预后相关，是短期死亡的独立危险因素。SHG会引起血管内皮功能障碍，心肌细胞损伤，导致钙离子超载，诱发心律失常，Sanjuán等[14]研究发现无论患者是否既往合并DM病史，STEMI合并SHG快速性室性心律失常、复杂束支传导阻滞、新发房室传导阻滞及住院死亡率明显升高，SHG还会增加室颤，心房纤颤（AF），二度或三度房室传导阻滞，肺水肿发生率，提示SHG是住院期间死亡率及心律失常的预测因子。并且AIM后SHG合并AF患者住院期间死亡率明显高于无SHG、无AF患者。PCI是目前治疗AMI最重要、最有效的治疗措施之一，PCI术后的AMI患者预后会受到多种因素影响，如高龄、多支血管病变及闭塞相关动脉血流等，有研究表明合并SHG的患者PCI后心肌梗死面积及死亡率较无SHG患者明显增加[15]，可能与PCI术后冠状动脉微血管功能障碍及微血栓形成有关，而毛细血管内微血栓在AMI再灌注的无复流现象中起着至关重要的作用。有研究证实STEMI患者PCI术后支架内血栓形成概率约为1.9%，合并SHG患者支架内血栓形成率、死亡率、MACE发生率明显高于无SHG患者，且SHG患者住院时间明显延长[16]。入院SHG是对STEMI患者的短期死亡率和心律失常的预测指标。

关于NSTEMI与SHG的相关研究较少，Giraldez等[17]对于NSTEMI患者一项研究提示，和血糖正常、DM患者相比，未明确诊断DM但血糖偏高患者30 d死亡和再次AMI概率更大，可能与未明确诊断DM患者血糖未予合理干预导致血糖过高有关，提示入院血糖水平对DM常规筛查可能有一定的意义。Hao等[18]对NSTEMI患者PCI术后的相关研究发现，入院血糖水平对STEMI和NSTEMI患者影响程度不同，同时还受到DM状态的影响，如果用ROC曲线下面积确定一个对1年预后最敏感的入院血糖临界值，那么DM患者入院时高血糖的预后截止值不应该与非DM患者不同，因为前者的平均血糖水平会偏高并产生影响，同时这个临界值可以筛查出即使病情平稳但仍可能预后不佳的患者，并予以积极的干预措施。和其他众多研究结果一致的是无论患者是否患有DM，高的入院血糖水平都与MACE及不良预后相关，是NSTEMI患者住院死亡率的一个独立的危险因素。老年人是一个特殊群体，身体各器官组织自然老化，器官功能逐渐衰退，因此在临床疾病诊治方面应受到特殊关注，一项关于老年NSTEMI与入院血糖水平的相关研究[19]表明，老年人中患有NSTEMI、DM和高血糖症的人死亡率更高，主要与心血管和肾脏损伤有关。除此之外老年DM患者发生SHG时左室射血分数、肾小球滤过率明显减低，而再次AMI、休克及1年死亡率明显升高，提示SHG对老年患者预后影响较大。

3 SHG对AMI患者危害的发生机制

综上可见SHG与AMI患者预后密切相关。那么究竟SHG是通过怎样的机制对AMI患者产生的影响，目前仍然是大家研究的热点问题。

3.1 代谢紊乱 AMI作为一种应激状态会激活皮质-肾上腺髓质系统，使血液中的儿茶酚胺及高血糖素分泌增加，儿茶酚胺一方面可以通过加快心率增加心肌耗氧量，加重心肌缺血、缺氧，使梗死面积增大；同时外周血管收缩，微循环灌注减少，加重组织缺氧及心肌损伤。另一方面可以和胰岛素分泌减少及胰岛素抵抗等因素共同作用，使机体糖、脂肪及蛋白质代谢失衡，抑制糖代谢，加速脂肪动员和分解，使血中游离脂肪酸增多而损害心肌细胞膜，导致钙超载，加重缺血心肌细胞水肿及QT间期延长，该机制初次在老鼠的体外模型中得到了证实[20]。还可通过加重心肌缺氧，抑制心肌收缩，导致泵衰竭。而且胰岛素分泌减少会影响心肌细胞钾离子代谢，心肌的应激性升高，室颤阈降低，室性心律失常发生率增高，猝死风险增加。

3.2 内皮功能障碍 较高的血清葡萄糖水平能增加血管平滑肌细胞增殖和迁移，这些现象可以通过内皮功能障碍导致动脉粥样硬化；同时高血糖通过减少一氧化氮的释放和增加血管壁超氧化物的生成来扰乱内皮功能，加重微血管功能障碍。Stanojevic研究[21]强调SHG作为AMI住院期间和6个月的一个指标与微量白蛋白尿密切相关，是内皮功能障碍的一个标志。内皮细胞特异性分子1（ESM-1）是内皮功能障碍的一个新的生物标志物，它与AMI患者的动脉粥样硬化和SHG的发病机制有关，Qiu等[22]随访3个月的研究表明，ESM-1在SHG的患者中表现得很突出，且其水平与血糖水平有关，是MACE一个独立的预测因子。

3.3 氧化应激反应 高血糖症有免疫调节作用，会导致氧化应激，通过氧化应激增加细胞因子如白介素-6、8、18，肿瘤坏死因子-α，CD8、CD16/CD56等浓度和夸大炎症反应。Yang等[23]在小鼠的动物实验中证实SHG会加重小鼠的氧化应激，加剧小鼠心肌梗死。氧化应激与动脉粥样硬化的发生和进展有关，SHG通过增加氧化应激损害内皮细胞，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化加速，Daisuke等[24]已经通过测量活性氧代谢产物的衍生物水平证明了SHG患者体内的氧化应激反应较大。

3.4 炎症反应 白细胞是炎症的主要细胞介质，白细胞计数增高可以反应机体的炎症状态及严重程度，AMI患者外周白细胞计数与心脏衰竭、心源性休克和死亡密切相关。白细胞计数升高的AMI患者短期和长期缺血性并发症和死亡的风险增加，考虑与升高的WBC计数、减少的冠状动脉血流、更大的血栓负担有关，甚至PCI术后也有关。Terlecki等[25]在一项关于AMI合并SHG与白细胞计数之间关系的研究结果表明，SHG与高白细胞数量之间存在显著的正相关，伴随SHG和白细胞计数增高会增加STEMI患者不良预后风险，提示SHG与全身炎症反应有关，且AMI患者同时伴有SHG和炎症是医院不良预后的一个独立预测因素。炎症反应对AMI患者发生不良预后的机制一方面考虑与白细胞计数增加会加重凝血，导致无复流现象有关，另一反面与血管壁局部的炎症反应会加重局部血流障碍，甚至导致无复流障碍发生，加重心肌缺血及梗死面积，产生不良预后。炎症反应是诱导血栓形成的刺激因素，可以促进凝血因子释放，同时减少抗凝物质释放，提高血小板粘附、聚集能力，血液粘滞度增加，加重微循环障碍。

3.5 高凝状态 SHG会引起血液粘滞度增加，影响血红蛋白携氧能力，血氧含量下降，加重心肌缺氧，同时高血糖使心肌细胞对缺氧的敏感性增加，进一步加重能量缺乏，影响细胞膜极化导致心电不稳，易于发生心律失常。高血糖是体内血小板活化的一个原因，它导致非酶的血小板糖蛋白结构、构象及膜脂质动力学发生改变，这种血小板代谢和内部信号传导途径的改变会导致动脉粥样血栓并发症的发生，代表血糖升高和持续血小板激活之间重要的生化联系[26]。SHG可以通过多种机制导致血栓形成。对于无冠状动脉病变的非DM患者冠状动脉血流动力学研究表明，较高的血糖水平与微小冠状动脉血管阻力有关，同样会对冠心病患者冠状动脉血流动力学造成不利影响。同时高凝状态会增加冠状动脉血管阻塞及高血栓负荷，导致更大范围的微血管阻塞。

3.6 无复流现象 血管内皮功能障碍、血液高凝状态、微栓塞、高白细胞计数、氧化应激、炎症反应以及PCI术后的缺血再灌注损伤最后都会引起无复流现象发生。在心肌MRI中已经证实血管微栓塞会增大心肌梗死面积[27]，而SHG会增加心肌MRI检查中心肌梗死面积，SHG是血管微栓塞的独立预测因子。AMI患者全身炎性反应增加，PCI会对患者局部病变血管刺激，加重局部血管炎症反应，引起局部血管内皮损伤，结合患者血液高凝状态、微小栓塞等因素，加重冠状动脉微血管梗阻，引起冠状动脉局部血流障碍，导致无复流现象发生，加重局部心肌缺血、缺氧，引起不良预后。Hamza等[28]也强调SHG会增加经PCI治疗的STEMI患者术后无复流风险。同时，缺血再灌注损伤在PCI患者的预后方面也起到重要影响，Hausenloy等[29]研究提示当闭塞血管开放后，再灌注损伤可能导致额外的不可逆心肌损伤，高达50%的梗塞大小。大鼠实验中对SHG通过远端局部缺血的作用来消除心血管疾病的效果是肯定的，使梗死面积明显缩小，也间接证明缺血再灌注损伤对AMI患者预后的影响[30]。

随着人们对SHG研究的逐步加深，SHG在影响AMI患者预后的众多危险因素中的地位越来越显著。同时SHG还可以作为预测AMI患者预后及病情严重程度的重要指标，通过对AMI患者血糖的监测可以间接反映出患者病情的严重程度，早期给予积极干预措施对改善患者预后有重要意义。

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