脑靶向性鼻腔给药的研究进展

陈厚云,徐秦岚,郭安臣*,王 群

(1.北京城市学院,北京 100094;2.首都医科大学北京天坛医院，北京 100050)

鼻腔给药(Nasal drug delivery, NDD)，是指以鼻腔作为给药或刺激部位，药物经鼻黏膜吸收或直接作用于鼻黏膜而发挥局部或全身性治疗作用，达到防病、治病的一种治疗方法[1]。鼻腔给药具有使用方便、起效快和能避过胃肠道肝脏首过效应等特点。鼻腔黏膜对药物的代谢比胃肠道低,降低了药物药效的降解，提高了药物的生物利用度。近年来，脑部疾病的发病率一直在上升，但由于脑部血脑屏障的存在，绝大多数药物未能通过血脑屏障而失去药效。对比其他给药方式，鼻腔给药能绕过血脑屏障，靶向于脑部，成为治疗脑部疾病的一个研究热点[2]。本文就脑靶向性鼻腔给药的研究进行综述。

1 鼻腔的生理学和解剖学

鼻腔的主要生理功能是嗅觉,过滤空气和给空气加热加湿等。鼻腔通过鼻中隔分为左腔和右腔。两侧的鼻腔又可分为鼻前庭和固有鼻腔。鼻前庭内表面附有皮肤，上面生有鼻毛，鼻毛有过滤空气的作用，鼻中隔下前方有丰富的毛细血管。鼻腔外侧壁有三个阶梯状垂直突出，从下向上分别称为下鼻甲、中鼻甲和上鼻甲。在解剖学上，鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过血脑屏障的直接通路。经鼻腔给药后药物可以通过从鼻到脑的通路到达脑部，起到治疗疾病的作用。

2 鼻腔给药的脑靶向途径

目前国内外研究表明，药物由鼻腔进入脑部有多种途径。现研究发现主要的通路有两条，其一是直接通路，主要有嗅黏膜上皮通路和嗅神经通路，药物绕过BBB直接吸收入脑；另一为间接通路，即血液循环通路，经呼吸道黏膜吸收进入后药物经过血液循环，进而透过BBB进入脑组织[3，4]。还有其他通路，如三叉神经通路、淋巴通路等。其中嗅神经通路被认为是药物经鼻入脑最重要的，也是绕过BBB最直接的途径[5]。

3 影响药物吸收的因素

3.1 鼻黏膜纤毛

鼻黏膜纤毛的主要功能是将由鼻腔吸入的空气中的尘埃和细菌等阻拦下来，之后将其附着黏液运送至咽喉。将鼻腔内的菌群总量控制在安全水平以维护呼吸系统安全。然而这些鼻黏膜纤毛的功能阻碍了外来物质的进入，对药物的经鼻入脑过程产生影响[6]。

3.2 药物溶解度

一些药物的溶解度较低，传统的给药方式不能提高药物的生物利用度。张龙开等[7]探索水溶性较低的β-细辛醚以微乳制剂形式，利用鼻腔的鼻—脑通道实现鼻脑靶向给药的可行性时认为微乳制剂能有效提高药物的溶解度。徐雄波等[8]以Solutol HS-15 为表面活性剂，通过鼻腔给药尼莫地平纳米乳的药物研究发现，该方法可以增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度。

3.3 药物分子量

一般情况下，分子量的增加会降低药物的吸收率。研究表明，当极性药物的分子量小于300 Da时，药物的吸收效率几乎不受药物理化性质的影响，当分子量大于300 Da时，吸收效率将对药物的理化性质高度敏感[9]。

从鼻腔给药影响药物吸收的因素有许多，鼻黏膜纤毛、药物溶解度、药物分子量只是其中的一部分，还有药物的脂溶性、药物粒径、处方剂型因素等。药物是否可以有效地从鼻腔进入到大脑不是单因素作用的结果，而是各个因素共同影响的。

4 鼻腔给药的脑靶向制剂的剂型

4.1 溶液剂

溶液剂是通过将药物溶解在合适的溶剂中制备的透明液体制剂。国内研究家兔静脉注射细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂比较,探讨细辛经鼻给药治疗脑部疾病的可行性途径。研究结果表明，家兔经鼻给药细辛药物的吸收量高于静脉注射给药[10]。樊新颖等[11]将大鼠麻醉后取仰卧位，药物用微量移液器滴注到大鼠后鼻腔，采取双侧鼻孔交替给药，HE染色后发现经鼻给予NGF，中毒后大鼠纹状体区神经细胞坏死程度明显降低。鼻腔给药溶液剂由于体位因素，不易使溶液进入中鼻道，药物大部分在鼻腔后部沉积。又因鼻黏膜纤毛影响，易被清除，致使其生物利用度低；另外，药液容易进入咽喉部而引起刺激症状。因此，目前溶液剂已经较少使用[12]。

4.2 喷雾剂

喷雾剂是指将原料药或合适的辅料装入专用装置中，利用手动泵的压力、高压气体、超声波振动等方法将物质的内容物释放为雾状物的制剂。姜涛等[13]选取TBI患者40例，随机平均分为治疗组和对照组,全部患者入院后均给予常规治疗，治疗组患者入院后，第2天起另给芳香开窍嗅吸剂。两组患者于入院后10 d内每隔2 d用多普勒检查脑血流变化，以及神经系统检查和格拉斯哥昏迷计分法评分。研究结果表明，芳香开窍药组成的嗅吸剂可以改善TBI患者的脑部供血情况。陈新梅[14]经大鼠鼻腔给予GRg 1鼻腔喷雾剂,以大鼠口服GRg 1和鼻腔给生理盐水喷雾剂为对照,给药后测定各组大鼠脑和血清中的GRg 1的含量。测定之后发现经鼻腔给喷雾药剂，GRg 1在血清和脑组织中的分布和转运效率得到了明显提高。经鼻腔给予喷雾药剂后，药物的生物利用度得到显著提高。

4.3 粉 剂

外国公司在2016年得到美国食品药品监督管理局的批准上市了用于治疗急性和无先兆的成年偏头痛患者的粉剂。该药是血清素5-HT1B/5-HT1D受体激动剂，与人类5-HT1B/5-HT1D 受体以高亲和力结合，可能通过对颅内血管与三叉神经感觉神经的5-HT1B/5-HT1D受体激动效应，导致脑血管收缩和抑制促炎性神经肽的释放以取得治疗偏头痛的效果[15]。

4.4 乳 剂

国外研究[16]评估包封抗TNFαsiRNA的鼻内阳离子纳米乳剂的潜在抗感染治疗的疗效。制备TNFαsiRNA纳米乳剂，并对其粒径、表面电荷、形态、稳定性和包封效率进行表征。纳米乳剂显著降低LPS刺激细胞中的TNFα水平。在鼻内递送阳离子纳米乳剂时，与未包封的siRNA相比，在大鼠脑中观察到摄取量几乎高5倍。更重要的是，体内TNFαsiRNA纳米乳剂的鼻内递送显著降低LPS诱导的神经炎症模型中TNFα的不稳定水平。这些结果表明，鼻内递送包封TNFαsiRNA的阳离子纳米乳剂提供了有效的基因敲除手段，这种方法在预防神经炎症方面具有重要的潜力。祝维峰等[17]研究脑清喷鼻微乳治疗脑出血的临床疗效及对血清自由基水平的影响。通过120例脑出血病例随机平均分为两组。两组均给予常规治疗,治疗组在常规治疗上给予脑清喷鼻微乳喷鼻;对照组在常规治疗上给予安慰剂喷鼻。治疗前后评估患者NIHSS评分、MBI评分,治疗前后检测患者脂质过氧化物(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平。结果脑清喷鼻微乳可促进急性脑出血患者的神经功能恢复、改善患者日常生活能力,且有清除自由基的作用。

4.5 纳米颗粒剂

实验研究发现，碱性成纤维细胞生长因子的鼻内药物纳米颗粒比其他药物制剂更能改善阿尔茨海默病大鼠的空间学习和记忆[18]。胶质蛋白修饰的聚乙二醇—聚丙交酯—聚乙交酯(PEG-PLGA)纳米颗粒剂可以增强经鼻给药的药物生物利用度。王丛瑶等[19]以壳聚糖为载体材料,采用离子交联法制备盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒。以清醒自由活动大鼠为实验动物模型,采用脑微透析取样技术,连续收集盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒及阿霉素溶液剂经鼻腔给药与静脉注射给药后大鼠海马部位透析液,HPLC法测定药物浓度,分析数据计算药动学参数。鼻腔给药盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒可以增加脑内药物浓度，有效地释放脑内药物，延长脑内有效药物浓度的持续时间。

4.6 膏 剂

李萍等[20]研究经鼻腔给药东莨菪碱的脑靶向性。将大鼠平均分为两组，分别通过将东莨菪碱乳膏均匀地涂抹在大鼠单侧鼻腔黏膜上和腹腔给予东莨菪碱。通过固相萃取和液质联用的方法，测定东莨菪碱在不同时间点大鼠血液和脑匀浆液中的浓度，统计分析数据。通过比较不同给药途径下血药浓度和脑药浓度的药时曲线下面积，证实了东莨菪碱鼻腔给药有脑靶向性。

目前，国外在经鼻腔给药治疗脑部疾病的制剂的剂型上开展了大量的研究工作，已有许多新的鼻腔给药制剂上市。国内在鼻腔给药的脑靶向制剂的剂型上的研究多处于实验室研究阶段。但随着经鼻腔给药治疗脑部疾病成为研究热点，相关方面的研究已经越来越受到重视。

5 现状与展望

由于鼻腔给药使用方便，吸收迅速，生物利用度高和患者的依从性高，被认为是替代口服和注射给药的最佳方法。目前，鼻腔给药的脑靶向性研究尚处于研究阶段，新剂型的种类较少，可能主要是因为人们的关注度不高，研究过程中给药技术的限制等等。而且，药物通过鼻腔给药的靶向效率对比口服和注射给药没有巨大的提高，这也是限制脑靶向鼻腔给药发展的一个因素。现在开发脑靶向鼻腔给药需要解决的最直接的问题是降低鼻黏膜纤毛毒性，并且提高通过鼻黏膜递送的药物的生物利用度。相信经过进一步的研究，这些问题都会得到解决，将来也会出现大量脑靶向鼻腔给药新剂型。

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