芍药苷提取方法及药理作用研究进展

黄丽苹，时桂芹，陈利平，张东鹏，韩亚伟

芍药植物属于芍药科，在全球温带地区种植，它们以花朵艳丽而知名。其中，牡丹、芍药是我国主要药材之一，主要活性成分有单萜苷类、酚类、鞣质和一些甾醇、黄酮、酸、酯、烷、挥发油、氨基酸、蛋白质等化合物。有研究表明，芍药中可分离得到16种化合物，其中 8种是特征性蒎烷结构类型的单萜苷类：8-去苯甲酰基芍药苷、4-O-正丁基芍药苷、没食子酰基芍药苷、4-O-甲基苯甲酰基芍药苷、苯甲酰基白芍苷、白芍苷 R1、9-O-butylpaeonidanin、（Z）-（1S，5R）-β-pinen-10-ylβ-vicianoside；4个酚酸类：没食子酸、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、异香草酸；1个香豆素类：6-羟基香豆素；3 个萜类：3，4，23-trihydroxy-24，30-dinorolean-12，20（29）-dien-28-oicacid，palbinone，cadina-4，11-dien-14-oic acid[1]。芍药苷是主要的药理成分，其研究也颇多，有文献研究对芍药苷提取进行对比，白芍中芍药苷提取溶剂不同提取率也有显著差异，而研究证明用80%乙醇加热回流2 h，芍药苷的提取率较高；检测芍药苷通常使用高效液相色谱法[2-5]。芍药苷具有多种生物活性，对肿瘤细胞、神经系统、免疫系统、平滑肌等方面均有一定的药理作用。现代药理研究为芍药苷的临床疗效提供了新的理论依据，开拓了更为广泛的临床应用研究范围。

1 芍药苷的提取

国内外对赤芍的化学成分研究较多，所采用的提取方法有很多种，如水煎煮、超声波提取、酶法提取等，使用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、水等，在提取过程中选择合适的提取溶剂对芍药苷的提取率有重要的影响[6-7]。有研究对比了超声提取法、索氏提取法和回流提取法提取芍药苷的回收率和纯度的对比。结果显示，传统的回流提取法提取芍药苷的含量普遍高于另外2种提取法；也有学者对原料进行酶解之后水煎煮提取，采用纤维素酶进行提取，其回收率和纯度能达到90%以上。

汤羽等人[8]根据芍药苷为水溶性物质的特点，采用了水煎煮法提取芍药苷，并考查了提取过程中的3个主要影响因素：加水量、提取时间和提取次数。运用正交试验对3种条件进行方差分析，最终确定最佳工艺参数：用8倍的加水量水煎煮3次，每次提取2 h。对提取效率影响最大的是煎煮次数，其次是煎煮时间，最后是加水量。虽然，水煎煮法能够节约成本，但是由于原料中化合物成分比较复杂，其他水溶性物质在煎煮的过程也同时被提取出来，在后续的操作过程中也会有一定的困难，生产效率方面也会有负担。

与水煎煮法相比，超声提取辅助技术通过试验考查了料液比、超声温度、超声时间、溶剂浓度、超声功率等因素的影响。原料处理经过60℃烘箱烘24 h至恒质量，经粉碎过筛用乙醇溶解，再用超声处理，紫外分光光度计定量检测。此方法提高了芍药苷的提取效率，快速检测，操作简单。但是超声提取法大量使用乙醇且回收利用时间周期长，增加了芍药苷的提取成本，且工序复杂、生产设备成本高，不适合用于工业化生产[9-10]。

张瑜等人[11]在酶法提取方面进行了相关的研究，其原理是选择合适的酶破坏细胞壁的结构，从而能够达到目标物质溶出。原料中加入酶，恒定温度水浴加热酶解2 h，取上清液，并测定芍药苷含量。酶法提取比其他方法提取率高，有较大的市场应用前景，可作为中药提取的一种新途径。但是，在技术上存在一定的局限性，考虑到酶的活性问题，对温度，pH值的要求范围很小，而且酶法提取有可能会改变原料中一些成分，酶解目标化合物，进而会影响到目标物的回收率。所以技术问题给工业化生产方面造成很大困难，还需要进一步的研究。

马冰等人[12]对温浸提取法、回流提取法、加速溶剂提取法、超声波提取法、超临界流体萃取法5种方法进行芍药苷提取效果分析，芍药苷在温度较高时容易分解，所以回流提取时芍药苷容易分解，降低含量，且回流时间较长；超临界流体萃取法、加速溶剂提取法是新型提取技术，但并不适合提取芍药苷类等极性较大的成分；超声提取法的提取温度虽然相对低，但由于芍药苷极性大，在低温时却不易溶出，提取效率偏低；温浸提取法由于实现条件简单、成本低、提取量最高，因而非常适用于芍药苷的提取。所以这5种方法对比之下，温浸提取法更适合提取芍药苷。

2 芍药苷药理作用的研究

2.1 艾药苷对肿瘤细胞的抑制

2.1.1 芍药苷对肿瘤细胞作用机理

肿瘤是由于正常细胞异常增殖造成的。戴杏等人[13]研究了芍药苷抗炎类中药活性成分（FLS） 对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的人成纤滑膜细胞功能的影响及不同浓度芍药苷对FLS增殖反应和分泌功能的影响。结果显示，芍药苷能明显逆转TNF-α对FLS的影响，对癌细胞有一定的抑制作用。

2.1.2 不同肿瘤细胞抑制方式和途径

Fang S等人[14]首次报道芍药苷在非毒性浓度下，通过NF-κB的活化和抑制可有效调节人胃癌细胞系SGC7901的多药耐药性（MDR），并且至少部分地通过下调靶基因来介导。也有研究发现芍药苷通过抑制胃癌细胞内NF-κB表达，从而借助这种作用抑制肿瘤细胞的增长，诱导细胞的凋亡[15]。另外也有研究报道，芍药苷对MGC-803胃癌细胞抑制途径及其结果，研究表明芍药苷抑制细胞增殖并通过miR-124的上调和PI3K/Akt信号传导的抑制，芍药苷可以显著抑制MGC-803胃癌细胞的细胞活力，有效抑制细胞增殖，增加细胞毒性，从而诱导细胞凋亡。因此在胃癌细胞中具有抗肿瘤活性[16]。以上各研究表明，芍药苷对胃癌细胞具有一定的抑制作用。

Hung JY等人[17]研究了芍药苷对肺癌细胞A549增殖的影响，了解到芍药苷可通过阻断G0/G1期细胞周期进程并诱导细胞凋亡，这是首次研究表明p21/WAF1的诱导和Fas/Fas配体凋亡系统的活性可能参与了肺癌细胞A549细胞中芍药苷的抗增殖活性。张亚武等人[18]探讨芍药苷对HepG2肝癌细胞凋亡的诱导作用，并且对其作用机制也进行了研究。结果表明，随着给药浓度的增加，芍药苷能逐渐降低HepG2肝癌细胞活力，从而促进细胞凋亡，可能通过NF-κB信号通路诱导HepG2肝癌细胞凋亡，达到抗肿瘤效果。

芍药苷在抑制乳腺癌细胞方面也有显著疗效。芍药苷影响乳腺癌细胞增殖和侵袭，芍药苷能够下调Notch-1的表达；Notch-1的表达逆转芍药苷抑制增殖和侵袭，并且抑制Notch-1增强了芍药苷抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。研究表明，芍药苷抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭就是通过抑制Notch-1信号通路[19]。因此，芍药苷可以作为在预防乳腺癌中的化学预防和（或）治疗剂。Wang H等人[20]就芍药苷对结肠直肠癌的体外和体内抗癌作用及其相关机制进行了研究，芍药苷可能是一种有效的抗结肠直肠癌HT29的化学预防剂，该机制可以通过调节p53/14-3-3f介导。Zhang L等人[21]通过甲基噻唑基测定芍药苷对人宫颈癌细胞系（HeLa） 细胞的影响，结果显示芍药苷可以诱导HeLa细胞的凋亡。许多研究表明，芍药苷在其他肿瘤方面也有相当显著的疗效，还具有显著抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的功效。

2.2 芍药苷对神经系统的作用

芍药苷是芍药的主要活性成分，药理作用多样，应用广泛。近年来，芍药苷对神经系统的药理作用研究受到越来越多研究者的关注。大量研究结果表明，芍药苷对多种痴呆模型动物的学习记忆功能衰退有改善作用［19,22-24］，对脑缺血损伤有明显的保护作用，对帕金森病也有一定的治疗作用，还具有镇痛、改善神经突触可塑性损伤等作用。芍药苷对神经保护具有的潜力也已在神经病理学的动物模型中得到证实。

Cao B Y等人[25]研究表明，芍药苷对培养的PC12细胞中MPP+或酸性（pH值5.0） 诱导的损伤神经有保护作用，并且通过试验验证自噬溶酶体通路（ALP）的活性。作为阳性对照药物的阿米洛利是一种非选择性的酸感应离子通道（ASICs）阻滞剂，因为它在PD的啮齿动物模型中具有神经保护作用。更重要的是，研究发现阿米洛利和芍药苷的神经保护作用机制与LC3-II蛋白的上调密切相关，LC3-II蛋白与自噬液泡膜特异性相关。

Nam K N等人[26]研究了芍药苷在抑制多糖诱导的神经元损伤和脑小胶质细胞炎症中的功效。研究器官型海马切片培养物中，芍药苷通过阻断脂多糖吸收（LPS） 诱导的海马细胞死亡、一氧化氮（NO）和白细胞介素（IL） -1B的产生。芍药苷还能抑制LPS刺激原代小胶质细胞中NO，肿瘤坏死因子-α和IL-1b的产生。这些结果表明，芍药苷通过减少活化的小神经胶质细胞的促炎因子的产生具有神经保护活性。Zhang Y等人[23]用双侧颈总动脉闭塞（BCCAO）大鼠模型，探讨芍药苷的基础机制，同样证实了芍药苷对血管性痴呆（VD）的神经保护作用。刘玲等人[27]研究表明，芍药苷对Aβ25-35诱导 PC12细胞损伤具有保护作用。Wang K等人[28]评估芍药苷对Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤线粒体功能障碍的保护作用，阿尔茨海默病（AD） 是由于Aβ诱导的细胞损伤导致的，而芍药苷能够减弱在SH-SY5Y细胞中Aβ25-35诱导生存力损失，凋亡增加和活性氧（ROS）的产生。此外，芍药苷显著抑制Aβ25-35诱导的线粒体功能障碍，包括线粒体膜电位降低，Bax/Bcl-2比例升高，细胞色素c释放和caspase-3和caspase-9的活性。因此，他们的研究首次验证芍药苷可以调节ROS产生的凋亡线粒体途径在体外神经损伤模型中的作用，可能为其在阿尔茨海默病治疗中的应用提供新的见解。

Wang D等人[29]进一步比较白藜芦醇（AF） 和芍药苷（PF） 对谷氨酸（Glu） 诱导的细胞损伤和分化PC12细胞的潜在机制的影响。结果表明，白藜芦醇（AF）和芍药苷（PF） 在保护神经细胞对Glu毒性方面具有很强的作用。芍药苷进一步显示出具有防止细胞内Ca2+过载的显著效果并抑制CaMKII的过度表达。差异机制可能与2种异构体的神经保护作用有关。白藜芦醇（AF） 和芍药苷（PF） 显著改善Glu诱导的细胞活力降低，核和线粒体凋亡改变，活性氧物质积累和B细胞淋巴瘤2（Bcl-2） /Bax比。这2种异构体也增强了AKT及其下游元件糖原合酶激酶-3β（GSK-3β） 的磷酸化，这种作用是被AKT抑制剂LY294002取代。这些结果表明芍药苷具有抑制细胞内Ca2+超载和钙/钙调素蛋白激酶II的表达。王国峰等人[30]研究芍药苷证明了能够上调脑缺血诱导的M1组受体M1，M3和MS受体表达的降低及与M1组受体偶联的Gaq/11蛋白的降低，同时还可以下调脑缺血诱导的M2受体表达的增高及与M2受体偶联的Gi蛋白的病理性增高，又进一步证明了M受体及其信号调节通路参与了芍药苷的神经保护作用。

2.3 芍药苷的免疫调节作用

芍药苷对人体具有明显的免疫调节作用，王辰允等人[31]研究表明，芍药苷对辐射损伤内皮细胞保护作用，分子信号通路的研究表明，芍药苷可以通过影响JNK通路进一步抑制激活物蛋白1与目的基因的结合。试验证明，芍药苷通过抑制JNK细胞核激酶-激活物蛋白通路进而抑制黏附分子表达，这可能是芍药苷对辐射损伤内皮细胞保护作用的分子机制。郭平等人[32]研究了芍药苷对放射线致血虚证小鼠的生血作用及对骨髓Epo，G-CSF基因表达的影响，采用3.5 Gy60Coγ射线全身一次性照射，制备小鼠血虚证模型，检测外周血象，骨髓集落培养观察并计数CFU-GM，BFU-E，CFU-E，CFU-mix，RT-PCR检测骨髓 Epo和G-CSF基因的表达。结果显示，芍药苷显著升高放射线致血虚证小鼠外周血白细胞数量和骨髓 CFU-GM，BFU-E，CFU-E，CFU-mix的数量，上调了骨髓Epo和G-CSF基因的表达。所以芍药苷具有生血作用，促进骨髓Epo和G-CSF基因的表达可能是其生血作用的机制之一。宋丽等人[33]研究了芍药苷在Caco-2细胞模型中的吸收机制用Caco-2细胞单层模型研究芍药苷的双向转运，考查时间、药物质量浓度对芍药苷吸收的影响。研究结果证明，芍药苷在Caco-2细胞模型中吸收主要是被动运输。He X等人[34]研究了脑缺血再灌注对芍药苷药代动力学的影响，在大鼠中静脉注射芍药提取物（PRE）。通过闭塞诱导脑缺血再灌注大鼠双侧颈动脉正常大鼠2h，然后再灌注。试验结果显示，缺血再灌注显着增加AUC值，降低CL值，并延长芍药苷的终末半衰期。这些结果表明芍药苷在缺血再灌注损伤可能起重要的药代动力学作用。

Cao B Y等人[25]对MPP+和酸损伤可通过激活酸敏感离子通道增加细胞的Ca2+内流进行了研究，而芍药苷和酸敏感离子通道阻滞剂盐酸阿米洛利均可以抑制这一作用，提示芍药苷对Ca2+内流的影响可能与酸敏感离子通道有关；Sun X等人[35]进一步在该细胞模型上发现，芍药苷在保护细胞损伤的同时，还降低了MPP+和酸损伤引起的小体痴呆的主要成分α-突触核蛋白的积累，并能够显著上调与自噬液泡膜特异性相关的蛋白LC3-II的表达，而α-突触核蛋白是帕金森病主要病理变化小体痴呆主要成分，清除α-突触核蛋白的异常聚集是帕金森病的重要治疗策略之一。上述结果显示，芍药苷可能通过酸敏感离子通道增强了细胞对α-突触核蛋白的自噬，从而减轻了α-突触核蛋白的积累及由此引起的后续神经病理变化。陈俊先等人[36]试验研究发现，芍药苷对实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）大鼠发病及脑组织IL-17含量的有一定的影响，通过分组试验验证，试验结果显示IL-17能够促进EAE的发生，而经芍药苷作用的大鼠脑组织匀浆中IL-17的含量明显有下降趋势，大鼠的EAE症状能够得到缓解，因此芍药苷可明显减轻EAE发病，其作用机制或许是通过降低 EAE大鼠脑组织中IL-17的含量进而达到抑制EAE发病。

2.4 其他药理作用

在芍药苷药理方面有研究证明芍药苷对肝脏具有一定的保护功能，并且在促进吸收和代谢方面也有明显的效果。能够对脊髓神经损伤有保护机制，芍药也可以通过降低心脏破裂率改善整体心室重构，达到控制急性心肌梗死的疗效［37-41］。目前对芍药苷药理研究已经广泛展开，证实了芍药苷有多种生物学效应，但是对不同的生物效应会有何不同，还有待研究。

3 结语

芍药苷作为芍药的主要有效成分，目前对其研究正在逐步深入，而如何更好地从芍药中提取芍药苷有效成分且达到较高的纯度，对于提取及分离纯化工艺提出了较高要求。随着提取及分离纯化技术的进步与完善，必将为提取高纯度的芍药苷单体成分打下基础，并为今后芍药苷单体在药效及剂型方面的研究提供有力帮助。芍药除含有芍药苷和苯甲酰芍药苷等成分外，还包含异芍药苷和4-氧-甲基-芍药苷等多种新的化学成分。近年来，通过色谱、质谱、红外和核磁共振等技术发现芍药中含有多种新的化合物，其中最丰富的为苷类物质，有助于认识芍药的物质基础，也为药理作用机制的研究提供了线索。同时，通过多种细胞模型和动物模型广泛认识了芍药的药理作用，发现芍药具有抗炎、镇痛、抗氧化、抗癌和抗抑郁等作用，并能够改善和治疗多种疾病。许多临床报告证明了芍药对各种疾病的疗效和安全性，但是其生物利用度很低。而且据近年来关于芍药的中外文献发现，几乎大部分关于芍药药理作用的研究都是来自芍药根，对于芍药地上部位的研究很少，造成了资源的严重浪费。这一发现为芍药更全面的利用提供了研究思路。

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