隐丹参酮抗癌作用的研究及展望

王加茹，徐宛婷，王，王 浩，吴艾秦，刘 洋，罗英花，金成浩

（1.黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院，黑龙江大庆 163319；2.黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆 163319）

癌症作为严重影响人们健康和生命的主要慢性病之一，是导致死亡的主要原因，因此研究和开发一种高效、低廉的天然抗癌药物已迫在眉睫[1]。隐丹参酮是从传统中药丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）中提取的一种菲醌类化合物，分子式为C19H20O3，其外观为橙色针状结晶，易溶于氯仿、乙醇和乙醚等有机溶剂，微溶于水。隐丹参酮作为丹参的重要有效成分，具有多种药理活性，包括抗炎、抗菌、抗氧化和抗肥胖，还具有较好的抗癌功能[2]。

1 对癌细胞的抑制增殖作用

隐丹参酮对多种癌细胞具有抑制增殖作用，包括结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤和黑色素瘤等。根据癌细胞系的不同，抑制癌细胞增殖的作用主要通过阻滞细胞周期中的G0/G1期或G2/M期。研究显示，隐丹参酮可以抑制黑色素瘤B16细胞的有丝分裂，导致细胞周期阻滞于G1期，从而抑制细胞的增殖[3]。隐丹参酮对人类慢性髓性白血病细胞的研究显示，隐丹参酮可以下调Cyclin D1蛋白的表达量，使细胞周期阻滞于G0/G1期，抑制癌细胞增殖[4]。同时，隐丹参酮通过下调肺癌A549细胞中的Cyclin B1，CDK1和Cdc25C 3种蛋白的表达量，上调P21CIP1/WAF1蛋白表达量，诱导细胞发生G2/M期细胞周期阻滞，抑制肺癌A549细胞的增殖[5]。

2 对癌细胞的诱导凋亡作用

有研究表明，隐丹参酮对肿瘤坏死因子的产生具有促进作用，使白血病KBM-5细胞凋亡，其机制通过调控ROS的水平，激活caspase-8和p38/MAPK信号通路。隐丹参酮处理白血病U937细胞后，线粒体膜电位明显降低，早期细胞凋亡数量增加，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量降低[6]。在对Rh30，DU145和MCF-7的研究过程中，加入p38和JNK抑制剂，隐丹参酮诱导癌细胞凋亡的能力降低。另外，p38或c-Jun沉默后，也同样阻碍了隐丹参酮诱导癌细胞凋亡的能力。由此可知，隐丹参酮通过激活MAPK途径和JNK途径诱导癌细胞凋亡。

3 对癌细胞转移和侵袭的抑制作用

癌细胞的转移和侵袭是肿瘤转移的主要原因。在HepG2细胞中，隐丹参酮能激活AMPK信号途径，包括LKB1，p53和TSC2蛋白，同时使HepG2细胞发生自噬性死亡，从而减弱癌细胞的增殖和转移。在HCT116细胞的裸鼠瘤小鼠模型研究中发现隐丹参酮也能够激活AMPK信号途径，从而抑制癌细胞的转移。通过transwell小室和细胞划痕试验发现，Beclin-1蛋白表达量升高，细胞迁移数量减少，迁移距离缩短，说明隐丹参酮可以促进乳腺癌MDAMB-231细胞发生自噬，进而抑制乳腺癌细胞的侵袭和迁移[7]。隐丹参酮对肿瘤坏死因子诱发的人主动脉平滑肌细胞的侵袭具有抑制作用，其机制为隐丹参酮抑制TNF-α所诱导激活的Erk1/2，p38和JNK信号通路有关，导致AP-1和NF-κB转录水平降低。

4 对新血管生成的抑制作用

新血管生成在肿瘤生长和转移过程中扮演着重要的角色，因此抑制新血管生成是治疗癌症的一种有效手段。有研究表明，隐丹参酮可以抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，并通过抑制血管内皮生长因子（VEGF） mRNA的表达，抑制新血管的生成[8]。隐丹参酮处理人脐静脉内皮细胞后，可以竞争性抑制VEGF，并激活VEGFR1和VEGFR2受体的磷酸化，从而抑制新血管生成。其中，隐丹参处理质量浓度为10μg/mL和20μg/mL时，其抑制效果最为显著[9]。此外，在鸡胚尿囊膜中，隐丹参酮能抑制新血管的形成，在5μM和10μM的剂量条件下，其抑制率为65%和72%。

5 对淋巴管生成的抑制作用

由于淋巴管的生成不仅调节体内生理平衡、代谢和免疫，还能促进肿瘤的转移，所以抗淋巴管生成的药物也具有抗肿瘤功能[10]。VEGFR-3的过表达会促进淋巴管形成，隐丹参酮作为抗淋巴管生成的药物，一方面抑制VEGFR-3介导的Erk1/2磷酸化，另一方面抑制小GTPases，如Rac1和Cdc42蛋白质的表达和活性。另外，高浓度的隐丹参酮也能抑制SD大鼠淋巴内皮细胞的增殖和淋巴管的形成[11]。

6 抗氧化活性

自由基是许多化学、酶和生物反应过程中活泼的中间体，与肿瘤的发生发展有着密切的关系。活性氧包括氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O-2）和羟基自由基（·OH）等[12]。隐丹参酮能抑制黄嘌呤氧化酶的活性和焦棓酸的自氧化作用，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及过氧化氢酶等抗氧化酶的活性，缓解四氯化碳诱导的肝损伤，减少体外模型中胞内产生的ROS水平，这表明隐丹参酮具有很强的抗氧化功能[13]。然而，也有研究表明，在不同的质量浓度和环境条件下，隐丹参酮的作用会不同，在低质量浓度有抗氧化作用，而在高质量浓度可能产生促进氧化作用[14]。

7 调控雄激素受体信号

研究表明，雄激素受体信号在癌症（如前列腺癌）的发病过程中扮演着重要的角色。隐丹参酮处理AKT-/-小鼠后，雄激素和其合成关键酶的表达量下降[15]。同时，隐丹参酮的结构类似于二氢睾酮（DHT），在分子水平上，会与二氢睾酮形成竞争抑制，阻碍DHT二聚体的形成和AR-辅助调节因子复合物结构的形成，从而抑制前列腺癌细胞的生长。在裸鼠瘤小鼠模型中，隐丹参酮能有效抑制CWR22rvl细胞的生长和AR靶基因的表达。

8 展望

隐丹参酮作为传统中药丹参中的代表性成分，具备广泛的药物开发和应用前景。隐丹参酮可以通过抑制癌细胞的增殖、转移和侵袭，诱导癌细胞发生凋亡，抑制新血管和淋巴管生成和抗氧化等途径发挥抗癌作用。虽然隐丹参酮的体外研究报道较多，但是对其机制的研究仍处于初级阶段。如隐丹参酮通过调控哪些信号途径抑制癌细胞的生长，诱导癌细胞的凋亡、抑制血管和淋巴管生成，这些机制尚未完全清楚。因此，对于隐丹参酮的抗癌作用还需进行更多更深入的研究，以挖掘其更多、更好的使用价值。

[1]段婧，黄卫东.鞣花酸抗癌作用机制研究进展 [J].农产品加工，2017（1）：112-114.

[2]葛宇清，程汝滨，杨波，等.隐丹参酮对白血病细胞伊马替尼敏感性和P-糖蛋白表达作用的研究 [J].中国中药杂志，2015，40（12）：2 389-2 395.

[3]单云岗，俞忠明，傅跃青.丹参不同有效成分对黑色素瘤细胞增殖活力和细胞周期影响的研究 [J].中华中医药（学刊），2017，35（2）：435-440.

[4]Ge Y，Cheng R，Zhou Y，et al.Cryptotanshinone induces cell cycle arrest and apoptosis of multidrug resistant human chronic myeloid leukemia cells by inhibiting the activity of eukaryotic initiation factor 4E[J].Mol Cell Biochem，2012 （1-2）：17-25.

[5]陈靓.隐丹参酮对人非小细胞肺癌抑制作用的研究 [D].大连：大连医科大学，2014.

[6]罗聪，刘加军.隐丹参酮对U937细胞的生长抑制作用及机制 [J].山东医药，2012，52（21）：14-16.

[7]全军利，贺文兴，吴斯敏，等.隐丹参酮对乳腺癌MDAMB-231细胞自噬和侵袭迁移的影响 [J].广西医科大学学报，2015（1）：23-26.

[8]邓凤春，于占江，杨钰，等.隐丹参酮对人胃癌SGC-7901细胞增殖及血管内皮生长因子mRNA表达的影响 [J].中国医药导报，2015，12（6）：7-10.

[9]冯金红，郑婷，侯召华，等.隐丹参酮抗肿瘤及抗血管生成活性研究 [J].中国生化药物杂志，2017，37（3）：30-33.

[10]陈应凯，蒋迎九.肿瘤新生淋巴管生成的研究进展 [J].现代医药卫生，2017，33（15）：65-68.

[11]张雷，郑芙林，李珊珊，等.隐丹参酮对淋巴细胞增殖反应的影响 [J].时珍国医国药，2010，21（1）：92-93.

[12]徐晓燕，潘俨，迪力夏提·卡迪尔，等.冷激处理对杏果组织活性氧及抗氧代谢的影响 [J].农产品加工，2013（8）：15-17.

[13]张海德，黄玉林，何继芹.丹参二萜醌对黄嘌呤氧化酶活性的抑制作用 [J].中国药理学与毒理学杂志，2007，21 （3）：174-178.

[14]Korkina L G，De Luca C，Kostyuk V A，et al.Plant polyphenols and tumors:from mechanisms to therapies,prevention,and protection against toxicity of anti-cancer treatments[J].Curr Med Chem，2009，30（16）：3 943-3 965.

[15]赵玲玲，张跃辉，王娜梅，等.隐丹参酮对Akt2基因缺失雄性小鼠生殖及代谢影响的研究 [J].中华男科学杂志，2011，17（7）：662-668.◇