脑血管病与原发性醛固酮增多症的研究进展

张首龙 王 诺 邓本强

海军军医大学长海医院脑血管病中心内科，上海 200433

1 原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致高血压、钠潴留、心脑血管损伤、肾素-血管紧张素系统活性受抑制、排钾增多，长期排钾增多可致低钾血症。PA常见的病因是醛固酮瘤、单侧或双侧肾上腺皮质增生，罕见病因有肾上腺皮质癌、家族性醛固酮增多症[1]。

PA是继发性高血压最常见的原因。PA既往被认为是一种罕见的疾病，在高血压人群中<1%，且低钾血症是诊断的必要条件[2-3]。随着血浆醛固酮肾素活性比值筛选以及肾上腺静脉取血的广泛应用，发现PA在高血压患者所占的比例>5%，甚至可能>10%[4]。高血压伴低血钾曾被认为是PA最典型的表现，但研究表明，只有9%～37%的PA患者存在低血钾症[4-5]。因此，正常血钾高血压是PA的常见表现，而低血钾症只出现在严重PA患者中，其敏感性和特异性均较低，即使患者无低血钾症，也不能排除PA。

2 脑血管病与原发性醛固酮增多症

高血压是脑卒中最重要的危险因素，54%脑卒中患者有高血压[6]。YOSUKE等[7]对427例急性脑卒中患者进行回顾性分析发现，4.0%急性脑卒中患者有PA，且往往有高血压的表现。MILLIEZ等[8]对65例PA患者和465例原发性高血压患者进行研究发现，PA患者脑卒中的发病率显著高于原发性高血压患者(12.9%比3.4%)，认为PA患者与原发性高血压患者相比，存在独立于高血压的心脑血管并发症危险因素，并建议对高血压患者进行PA的筛查，以防止心脑血管并发症的发生，表明醛固酮有可能对脑血管产生影响。随后的一项对270例PA患者进行的研究证实了这一观点，认为与原发性高血压患者相比，PA患者脑卒中的发病率更高[9]，说明PA患者脑血管损伤不仅与血压水平有关，醛固酮作为独立的脑血管病危险因素同样起重要作用。OHASAMA等[10]纳入883例高血浆醛固酮肾素活性比值的患者，研究发现，高血浆醛固酮肾素活性比值是脑卒中的危险因素。REIKO等[11]研究发现，生理盐水负荷试验阳性的PA患者心脑血管并发症的患病率比生理盐水负荷试验阴性的PA患者更高(12.8%比3.3%)。BORN-FRONTSBERG等[12]分别研究了640例正常血钾与低血钾的PA患者发现，与低血钾的PA患者相比，正常血钾的PA患者脑卒中的发病率更高。这可能是因低血钾症患者被更早发现患PA，得到及时的治疗。无论其机制如何，与低血钾症的PA患者相比，正常血钾的PA患者脑卒中的发病率更高，意味着不仅需要对低血钾症高血压患者进行筛查，更要对正常血钾的高血压患者进行筛查。

HIRAIWA等[13]研究发现，与原发性高血压患者相比，PA患者更容易发生脑出血，且因为脑出血可通过下丘脑直接激活交感神经，PA中常见的肾素活性被抑制的现象可能被掩盖，血中肾素水平可能不降反升，给PA的诊断造成困难。MURAKAMI等[14]研究还发现，与脑梗死患者相比，脑出血患者的血浆肾素水平更高。对于怀疑有PA的脑出血患者，需待交感神经兴奋期过后再行内分泌激素的检验。这就造成对脑出血患者PA的诊断更加困难，对怀疑PA的脑出血患者需要给予更多的关注。

MIYATA等[15]研究认为，PA与脑微出血之间存在相关性，与原发性高血压患者相比，PA较相同年龄、性别、血压水平的原发性高血压患者脑出血发生率更高，PA患者颅内多发微出血灶可能与PA患者的脑出血、腔隙性脑梗死以及严重小血管病有关。其他研究[16-17]认为，PA与脑血管狭窄及动脉瘤等脑血管病有关，即使PA患者血压得到有效控制，其脑动脉瘤的发生率仍较高。

3 脑血管病与醛固酮相关的病理生理基础

醛固酮是人体内重要的盐皮质激素，主要由肾上腺分泌，通过上调肾小管远曲小管上皮钠通道活性促进钠钾交换，从而调节体内水盐代谢。此外，醛固酮还作用于心脏、肾脏和血管产生一系列病理生理影响。很多动物模型已经证实醛固酮对肾脏和心脑血管的损伤，包括炎症反应、组织重塑及纤维化。盐皮质激素受体在心脏、内皮细胞、血管平滑肌细胞和肾小球系膜细胞上的高表达，为其对肾脏和心脑血管的损伤提供了依据。

3．1醛固酮所致的继发性高血压及其并发症对脑血管病的影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活可使血压升高，高血压刺激脑血管重塑，使管壁硬化，减小管腔直径，影响脑血管舒张，导致脑卒中的发生[18-19]。脑组织需要持续的血液供应，高血压能改变脑血管的结构和功能，影响脑部血流。高血压导致的血管重塑可使脑血管管壁增厚，血管管腔直径变小，减少脑血流量造成脑部缺血。高血压还可以影响血管的内皮功能，造成血管舒张障碍，这是因涉及一氧化氮、钙离子激活的钾离子通道等血管舒张功能受损所致。高血压还可以通过氧化应激和炎症反应等机制损伤内皮细胞，破坏血脑屏障，对神经元产生毒性作用。

PA可引起心血管、肾脏并发症，其与脑血管病关系密切。KAO等[20]研究表明，伴蛋白尿、冠心病和左室肥大的PA患者更易患缺血性卒中，需对有蛋白尿的PA患者密切随访，以防卒中发生。蛋白尿是内皮功能受损的标志，一项队列研究的Meta分析显示，蛋白尿可以增加71%～92%脑卒中的风险，可作为脑卒中的预后预测因子[21-22]。内皮功能受损和系统性血管疾病会产生尿微量白蛋白[23]。白蛋白从肾小球滤出过多会增加毛细血管通透性，破坏体内血流动力学平衡，最终导致血管粥样硬化及血管病变。多项Meta分析表明，尿微量白蛋白和蛋白尿与脑卒中的发生及死亡相关[24-25]。即使尿蛋白在正常范围内，尿白蛋白与肌酐比值也可预测颈动脉中膜厚度，可作为颈动脉粥样硬化的预测指标[26]。尿蛋白的检测简单而方便，可作为PA患者患缺血性脑卒中的筛查手段。

3．2醛固酮对脑血管的直接毒性作用临床试验已证实醛固酮对脑血管的毒性作用，可作为影响脑血管疾病发生、发展的独立危险因素，且和其升压作用无关[27]。醛固酮对肾脏及脑部有直接的血管毒性作用，引起血管纤维化、血管壁增厚、氧化应激、炎症反应，损伤内皮功能，促进血管收缩、动脉粥样硬化、血管重塑及纤维化。血管纤维化可促进微血管瘤的形成，增加脑血管破裂出血的风险。RIZZONI等[28]研究发现，PA患者阻力微小动脉较相同血压水平的原发性高血压患者纤维化程度更明显。安体舒通可以防止大鼠血管纤维化，表明醛固酮在血管纤维化中起作用[29]。盐皮质激素受体的激活可独立于血压的改变，促使血管内皮功能损伤和氧化应激。PA患者盐皮质激素受体的激活可能导致动脉粥样硬化、斑块不稳定、血管硬化和高血压，继而导致脑卒中的发生。

4 盐皮质激素受体拮抗剂在脑血管病治疗中的作用

对高醛固酮及高血压的治疗可以逆转左室肌肥厚及长期的器官损伤。PA的治疗在于防止长期高血压以及高醛固酮导致的器官损害[1]，需更严格的降压策略防止靶器官受损。醛固酮瘤及单侧肾上腺增生首选手术治疗，特发性醛固酮增多症及糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症首选药物治疗。

醛固酮除在肾上腺中表达外，还能够在中枢神经系统、血管等组织中表达，其合成以及调节机制具有相似性。醛固酮对心脑血管的不利作用已被大量基础及临床研究证实，由此引发人们对盐皮质激素受体的研究，并发现盐皮质激素受体拮抗剂在心脑血管疾病的治疗中具有较高的应用价值。

盐皮质激素受体拮抗剂可使炎症因子水平降低，减少氧化应激。安体舒通是第一代盐皮质激素受体拮抗剂，可改善低血钾症。ROCHA等[30]研究发现，盐皮质激素对血管具有损伤作用，而安体舒通可以对血管起到保护作用，减少血管及器官损害，且其作用与降压效果无关。研究表明，即使应用盐皮质激素受体拮抗剂对血压水平没有影响，也可以减少脑卒中的发病率。安体舒通可作为PA的一线用药，必要时可加用阿米洛利等对上皮细胞钠通道有阻断作用的药物，以减少安体舒通剂量，减轻安体舒通所致的激素相关性不良反应。但由于其作用相对较弱，且无上皮保护作用，暂不作为一线用药[1]。依普利酮是第二代盐皮质激素受体拮抗剂，对盐皮质激素受体亲和力低但选择性高。新一代盐皮质激素受体拮抗剂正在研究中，其既有安体舒通药效较强的特点，又有依普利酮高选择性的特点。对于PA的治疗也会随着醛固酮及醛固酮受体拮抗剂对脑血管疾病机制的明确而日臻完善，新一代醛固酮受体拮抗剂在脑血管疾病治疗中将发挥重要作用。

5 总结和展望

近年来随着诊疗技术的发展及人们认识的不断深入，PA的神经系统表现越来越受到重视。高醛固酮所致高血压对脑血管病的影响以及高醛固酮水平独立于血压因素的血管损伤作用被试验证实。因此，对于脑血管病伴有波动性高血压、顽固性高血压或怀疑有继发性高血压者，即使血钾水平正常，仍应排除PA可能。但醛固酮致脑血管损害的机制复杂，且多因素参与，醛固酮在脑血管损害机制方面还有很多地方需进一步研究。盐皮质激素受体拮抗剂可以预防或延缓这些不利效应，在脑血管系统中发挥重要作用。对盐皮质激素受体影响血管机制的研究可能找到新的药物靶点治疗心脑血管疾病。深入研究醛固酮对脑血管病作用的具体分子机制，也可以为临床预防和治疗脑血管病提供有益的思路和策略。