卒中诱导的免疫抑制和卒中相关性肺炎的研究进展

王 雪 吕晓佟 刘 鑫 史有奎

1)潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261042 2)潍坊医学院附属医院，山东 潍坊 261000

脑卒中是最常见的脑血管病之一，有发病率、病死率、致残率和复发率高的特点。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，缺血性脑卒中是最常见的类型，占脑卒中总数的80%。脑卒中后可能发生许多并发症，如继发性感染、出血、癫痫、败血症等。MILLER等[1]通过对大量的临床数据进行分析得出，在众多的并发症中卒中相关性感染(SAI)是导致卒中患者死亡的主要原因。SHAH等[2]指出，SAI还可增加卒中的复发率。SAI主要包括SAP与尿路感染，SAP的致死率更高。KWAN等[3]通过对脑卒中患者30 d、1 a和3 a病死率的统计发现，SAI对脑卒中患者3 a内的的长期生存有显著影响。因此，有效治疗SAP对于提高脑卒中患者生存率和生活质量具有重要意义。

1 SIDS发生及导致SAP的机制

2016年SHIM等[4]指出，免疫系统与中枢神经系统之间的相互作用对脑卒中的预后有显著影响。病菌入侵或其他原因所致的损伤均可诱导免疫细胞释放炎症因子，传入神经检测到炎症因子并刺激免疫调节中枢(下丘脑等)释放抗炎信号，随后传出神经释放抗炎因子，发挥抗感染作用。然而过度的、持续的炎症反应最终可导致免疫抑制，这种抑制作用可能导致SIDS和感染性疾病的发生。DORRANCE等[5]研究发现，SIDS与交感神经系统(SNS)、副交感神经系统(PNS)和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活有关。DENG等[6]认为，脑卒中后过度激活的SNS通过b-arrestin2-nf-kb或cAMP-PKA NF-κB 通路诱导免疫抑制；EL HUSSEINI等[7]发现，交感肾上腺髓质系统兴奋时，释放到血液中的儿茶酚胺可影响淋巴细胞分化和凋亡，儿茶酚胺介导的淋巴细胞缺陷在脑卒中后的炎症反应中起重要作用。MARTELLI等[8]认为，PNS通过分泌乙酰胆碱，激活胆碱能神经递质，抑制外周炎性因子的释放，从而产生免疫抑制；CHEYUO等[9]发现，在缺血性脑脑卒中中活化的PNS表现出神经保护作用；NIU等[10]的最新研究发现，在实验性脑卒中的小鼠模型中Varenicline(非尼古丁戒烟药物)的延迟给药减少大脑的炎症反应，并指出胆碱能抗炎通路是一种预防和治疗脑卒中引起的免疫抑制的新的方式；ENGEL等[11]发现，胆碱能抗炎通路与神经系统免疫机制相关，并在SAP的发展中起着重要的作用，但脑卒中后胆碱能通路的过度激活可能加大感染的风险。下丘脑通过感知脑卒中后的炎症标志物，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，MRACSKO等[12]认为，肾上腺皮质束状带过度分泌的糖皮质激素可导致淋巴细胞减少，改变炎症/抗炎介质水平且院前使用糖皮质激素可增加脑卒中患者的病死率；KUMAR[13]通过大量的临床数据指出，高皮质醇水平脑卒中患者更容易受到感染，间接说明脑卒中和血液中高水平的糖皮质激素有关。 SUNDBOLL等[14]指出，相较于HPA轴，SNS与SAI的相关性更强。由于免疫抑制，脑卒中后的免疫抑制可致机体抵抗力下降。

2 导致SAP的高危因素

2．1吞咽困难MOURAO等[15]调查发现，50%以上的脑卒中患者吞咽功能受损，致使食物在口腔运输时咀嚼和吞咽的随意运动中断，导致吞咽困难。ARNOLD等[16]调查发现，伴吞咽障碍的脑卒中患者3个月内的病死率比脑卒中后无吞咽困难的患者高8.5倍。吞咽困难会导致吸入性肺炎。吞咽困难是卒中相关性肺炎的重要高危因素，使脑卒中患者患肺炎的风险增加3倍，使重症脑卒中患者患肺炎的风险增加11倍。HOFFMANN等[17]研究发现，吞咽困难和SIDS是卒中相关性肺炎的独立危险因素。

2．2相关的有创治疗和服用抑酸药物严重脑卒中患者常采用侵入性治疗方法，如气管插管、气管切开和机械通气等。这些有创治疗导致呼吸系统的直接暴露，损伤呼吸道黏膜，抑制纤毛运动，加速口咽部细菌向下移动。如此时免疫功能受损，定植的细菌大量繁殖最终导致肺炎的发生。

脑卒中时常引起应激性消化道溃疡，而抑酸剂，如H2RAs和PPI通过降低胃酸浓度，防止胃酸过多治疗应激性溃疡。当急性脑卒中患者应用抑酸药时胃酸降低，胃内定植细菌增加，一定条件下胃内细菌逆向转运到口咽部，导致肺炎。MOMOSAKI等[18]通过回顾性研究发现，应用抑酸药对急性卒中相关性肺炎的发生无影响，易导致慢性卒中相关性肺炎的发生。HO等[19]提出慢性脑卒中患者应谨慎服用抑酸剂。

2．3高血压、糖尿病全球约14亿人患高血压，原发性高血压的发病率随着年龄的增加而增加。TURIN等[20]认为，高血压可引起并加重起多种并发症；研究发现，重度高血压是急性缺血性脑卒中患者SAP的独立危险因素。关于高血压诱导卒中相关性肺炎机制，多数人认为，脑卒中合并高血压患者的免疫抑制更为严重，最终导致SAP的发生。

糖尿病是SAP的另一个高危因素。糖尿病患者一般免疫功能低下，中性粒细胞的功能低于常人。CHEN等[21]认为，糖尿病患者多伴血管结构和功能异常，导致循环障碍，加重组织缺血缺氧，导致血脑屏障破坏和乳酸产生；GILL等[22]认为，高血糖为细菌的产生和繁殖创造了适宜的条件；SUI等[23]提出，高血糖通过降低白细胞吞噬功能和红细胞的携氧能力加剧肺部微循环障碍，通过以上机制合并糖尿病的脑卒中患者易发生卒中相关性肺炎。

2．4其他除上述因素外，URRA等[24]发现，脑梗死面积在卒中相关性肺炎的的发生中起着重要作用，且大脑特定位置的病变可增加卒中相关性肺炎的风险。DZIENNIS等[25]通过实验证明，雌激素双氢睾酮会加剧缺血后周围组织的免疫抑制，即男性更易发生卒中相关性肺炎。

总的来说，有吞咽困难、进行相关的有创治疗、应用抑酸药物、有高血压及糖尿病、大面积脑梗死、男性等患者更易发生SAP。

3 SAP的预防和治疗

关于SAP的预防，脑卒中患者应保持良好的口腔卫生以降低痰中的细菌定植减少SAP的发生，尽早通过肠内饲食等方法减轻患者吞咽困难，严格控制高血压、糖尿病患者血压、血糖水平，谨慎进行呼吸道的有创操作及抑酸药物的服用。关于SAP的治疗，如前所述，SIDS导致机体的免疫功能下降而增加感染的概率，故通过抑制SIDS提高机体的免疫力可有效治疗SAP。

3．1预防性应用抗生素曾有学者提出，脑卒中患者早期预防性应用抗生素可降低SAP的发生率。但WESTENDORP等[26]通过最新的临床试验发现，对于脑卒中患者早期预防性应用抗生素不降低SAP的的感染风险及病死率。 ENGEL等[11]还发现，脑卒中患者应用广谱抗生素可能导致细菌耐药性。VOGELGESANG等[27]提出，抗生素在脑卒中的不同阶段可能发挥不同的作用，通过延缓抗生素治疗可减少脑卒中的负面作用。但这一结论仍需要临床试验证实。

3．2抗交感/下丘脑-垂体-肾上腺轴和胆碱能抗炎通路ROMER等[28]实验研究发现，非选择性β1与β2肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔和下丘脑-垂体-肾上腺轴的糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮能显著减少卒中后小鼠的梗死灶面积，改善长期预后和促进卒中后感染的恢复。通过阻止交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴增加中枢神经系统的自身抗原特异性T细胞应答，而不加重脑卒中患者的长期预后。β受体阻滞剂和儿茶酚胺竞争性地与β受体结合，从而阻断儿茶酚胺的兴奋作用。在一个大的非随机对照研究中，SYKORA等[29]发现，β受体阻滞剂的应用能降低脑卒中患者病死率和卒中前和卒中时医院获得性肺炎的发病率。

3．3他汀类药物的使用CHEN等[30]在2014年指出，他汀类药物有神经保护、限制损伤、防止卒中早期复发的作用，对缺血性中风急性期有潜在的积极作用。此外，JIN等[31]通过实验证明，辛伐他汀通过减少脾脏萎缩和肺部细菌感染，可改善SIDS。

3．4干细胞的基因治疗近年来，由于干细胞的神经保护作用和诱导神经元修复的能力，对脑卒中患者进行干细胞基因治疗受到越来越多的关注。HU等[32]在2016年发现，间充质干细胞(MSC)衍生的胞外囊泡(EV)是细胞通讯的重要材料，其在机体中稳定性好，可加速神经功能的恢复。EV可能是临床上治疗脑卒中并减少其并发症的新方法。但BANG等[33]认为，目前干细胞在脑卒中治疗方面还要克服许多障碍，如最佳时间窗、干细胞固有的局限性及移植细胞可能产生的不良反应等。

4 结论

通过卒中诱导的免疫抑制介导的卒中相关性肺炎是脑卒中最常见的并发症之一。最近的研究证实了中枢神经系统的损伤打破了中枢神经系统和免疫系统的平衡，增加了SAP的易感性。此外证实了吞咽困难、进行相关的有创治疗、应用抑酸药物、有高血压及糖尿病、大面积脑梗死、男性等是SAP的高危因素。脑血管病防治策略具有长期用药和多药联合用药的特点。药物基因组学和个性化治疗的研究和发展为解决这些限制提供新的思路。在治疗并提高脑卒中患者预后方面，预防感染是治疗的基石。关于免疫调节方法在预防和治疗脑卒中方面的疗效仍缺乏大规模、可靠的研究。