1例IgA肾病合并MSI-H结肠癌术后患者的药学监护

岳喜波，许 耀（郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院药学部，河南 郑州 450018）

结肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，手术切除是目前治疗结肠癌最主要的手段,也是唯一可根治的方法，而术后辅助化疗是生存、降低复发率及死亡率的重要手段。微卫星状态对结肠癌术后辅助化疗决策具有一定指导作用。IgA（immunoglobulin A）肾病是一种慢性肾炎综合征，此类患者是否存在化疗禁忌目前少有报道。本文即探讨1例微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）结肠癌合并IgA肾病患者在术后辅助化疗时所涉及的适应证、给药剂量及治疗决策，为临床合理安全用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，39岁，2017年3月1日因腹痛行胃肠镜（肠镜）检查提示回盲部见环1/2腔生长不规则形隆起性肿物，表面呈结节状，充血伴有糜烂及不规则溃疡形成，附着污秽苔，活检6块，组织质地脆，易出血；病理提示：（回盲部）结肠中分化腺癌。2017年3月10日行根治性右半结肠切除术，术中探查见盆腔内有胶冻样黏液团块，肿瘤位于回盲部，与大网膜及周围组织粘连；术后行病理检查提示右半结肠隆起型中-低分化腺癌伴大片坏死，肿瘤大小7 cm×4 cm×3.5 cm，癌组织侵犯肠壁浆膜下层并形成癌结节，并累及回盲瓣；上、下切缘未见癌；肠周淋巴结见转移癌（2/30）；免疫组化结果HER-1（+），Ki-67（+90%），PDGFR-α（灶状+），MSH6（+70%），MSH2（+60%），MLH1（-），PMS2（-），HER-2（1+）。2017年4月11日为进一步检查及治疗入院。

既往史：IgA肾病（Lee氏Ⅲ级）5年余，口服黄葵胶囊（4粒 tid）、肾炎舒片（4片，tid）、氯沙坦钾片（50 mg，1次/早，25 mg，1次/晚）进行治疗，无明显浮肿、尿少，无肉眼血尿。24 h尿蛋白定量波动于0.08 ～ 0.80 g，血肌酐正常。否认其它病史及药物食物过敏史。

体格检查：T 36.5 ℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），KPS 90分，体表面积1.67 m2。

入院诊断：右半结肠中-低分化腺癌（T4bN1bM0Ⅲc期）根治术后，IgA肾病（Lee氏Ⅲ级）慢性肾炎综合征。入院检查，尿常规：尿蛋白定性试验20.0 mg·dL-1；生化检测：血清白蛋白34.1 g·L-1，尿素4.0 mmol·L-1，血肌酐73.0 µmol·L-1，尿酸372.2 µmol·L-1；血常规：WBC 7.19×109·L-1，RBC 3.24×1012·L-1，血红蛋白100 g·L-1，PLT 191×109·L-1。

2 主要治疗经过

患者诉院外就诊因其IgA肾病病史，医生考虑肾衰竭风险而被拒绝行术后辅助化疗。此次入院后临床希望临床药师针对该患者是否存在化疗禁忌提供参考意见。临床药师建议患者可考虑行术后辅助化疗，且推荐XELOX两药联合的治疗方案，治疗期间应密切监测肾功能及骨髓抑制等不良反应。患者于2017年4月14日行第1周期术后辅助化疗，具体方案：奥沙利铂200 mg，ivgtt，d1；卡培他滨片1.5 g，bid，d1-14。化疗前给予抑酸、止吐、保肝等预处理。患者化疗后出现胃肠道反应2级，血液学毒性0级，肾功能未见异常，后续辅助治疗结束后患者血肌酐仍在正常范围之内。

3 临床药学监护

3.1 IgA肾病是否为化疗禁忌

IgA肾病是一种慢性肾炎综合征，临床表现为持续性镜下血尿和/或蛋白尿，通过肾穿刺活检，免疫组化方法检测肾小球内IgA沉积以进一步确诊[1-2]。IgA肾病发病机制至今尚未完全明确, 很多研究认为与IgA免疫系统异常密切相关[3-5]。经检索国内外相关文献，未发现IgA肾病患者化疗禁忌相关报道。而研究发现细胞毒药物环磷酰胺可使进展期IgA肾病患者受益[6]。抗肿瘤药物大多数具有免疫抑制作用，因此从IgA肾病的发病机制分析抗肿瘤药物并不是化疗的绝对禁忌。还有研究表明，IgA肾病可能是某些肿瘤（肾母细胞瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌、间皮瘤等）引起的副肿瘤综合征，化疗可改善副肿瘤综合征的IgA肾病[7]，提示化疗不是IgA肾病的绝对禁忌。该患者虽然诊断为IgA肾病，但肌酐正常，肌酐清除率为87.63 mL·min-1，肾功能基本正常，因此该患者并不存在化疗禁忌，但属于发生肾损害的高危人群，因此建议选择肾毒性较小的化疗药物，在化疗期间密切监测肾功能，以降低患者的用药风险。

3.2 化疗方案的选择

患者诊断右半结肠中-低分化腺癌（T4bN1bM0ⅢC期）根治术后，临床分期较晚，根据2018NCCN结肠临床实践指南，Ⅲ期结肠癌是术后辅助化疗的主要适应证，并将奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物作为1类推荐方案。

患者的免疫组化结果MSH6（+70%），MSH2（+60%），MLH1（-），PMS2（-），提示为微卫星高度不稳定（MSI-H）。NCCN结肠临床实践指南指出Ⅱ期MSI-H或错配修复蛋白缺乏（dMMR）患者预后较好，而且不能从5-FU单药辅助治疗中获益。对于Ⅱ期结肠癌患者，如果是MSI-H或dMMR，则推荐术后观察。但在Ⅲ期肿瘤中，MSI/MMR状态的作用还不确定。Ribic等[8]对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗的随机对照临床研究进行荟萃分析，探讨微卫星状态是否是Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后单药氟尿嘧啶疗效的预测标记物，结果显示Ⅱ、Ⅲ期MSI-H结肠癌患者不能从单药5-FU的辅助化疗中获益，5年生存率提高5%的患者不到1%。Jover等[9]的研究结果进一步支持dMMR的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者不能从氟尿嘧啶单药的辅助化疗中获益的结论，多因素分析显示，MMR状态是氟尿嘧啶单药术后辅助化疗疗效的独立影响因素。Sargent等[10]的研究结果也表明，Ⅲ期dMMR患者没有从单药5-FU的辅助化疗中获益，而对于Ⅱ期dMMR 患者，单药5-FU辅助化疗较单纯手术相比，OS还明显缩短（HR：2.95；95%CI：1.02 ～ 8.54；P =0.04）。因此对于Ⅲ期MSI-H结肠癌患者术后仅接受5-FU单药辅助化疗，患者生存获益较少，而奥沙利铂化疗敏感性不受MS/MMR状态的影响，因此在氟尿嘧啶基础上增加奥沙利铂可以带来更多的生存获益。

该患者分期为T4bN1bM0ⅢC期，分期较晚，两药联合的化疗方案为NCCN指南推荐的优选方案；免疫组化提示为MSI-H，尽管在Ⅲ期肿瘤中，MSI/MMR状态的作用还不确定，但有较多研究发现MSI-H的Ⅲ期患者，仅接受5-FU单药辅助化疗，患者生存获益较少，而增加奥沙利铂所带来的生存获益可以削弱微卫星状态所致的预后差异，因此决定对该患者实行奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的治疗方案。

3.3 给药剂量的制定和药学监护

卡培他滨的说明书提示对于轻度肾功能损害患者（CLcr = 51 ～ 80 mL·min-1），不建议调整卡培他滨的起始剂量，对中度肾功能损害患者（CLcr = 30 ～ 50 mL·min-1），建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%；奥沙利铂的说明书提示对于中度肾功能损害患者，开始治疗时可给予标准给药剂量，对于轻度肾功能不全者，无需调整剂量。经计算患者的CLcr = 87.63 mL·min-1，故给予患者化疗剂量基本为标准给药剂量。患者在治疗期间继续服用黄葵胶囊，肾炎舒片以及氯沙坦钾，考虑到药物可能对肾功能造成的损害，在化疗期间密切监测患者的肾功能、血液学等相关毒性，患者顺利完成治疗，未出现明显毒副反应。

4 讨论

本病例为1例Ⅲ期MSI-H结肠癌术后，同时合并IgA肾病患者，在充分评估了患者的肾功能、临床分期以及微卫星状态后，制定了奥沙利铂联合卡培他滨的治疗方案，并在治疗期间密切监测患者的肾功能、血液学等相关毒性，患者顺利完成化疗。该病例提示我们在抗肿瘤治疗及防范用药风险方面应权衡利弊，选择恰当的治疗方案，以确保患者安全、有效、合理用药。