替格瑞洛致呼吸困难1例

白 颖，王家伟（首都医科大学附属北京同仁医院药学部，北京 100730）

1 临床资料

患者，男性，60岁，因“间断胸痛7年，加重1个月”就诊于我院。患者7年前劳累后发作心绞痛就诊我院，诊断为急性非ST抬高心肌梗死，冠脉造影示三支病变，未置入支架，此后一直规律服用阿司匹林、瑞舒伐他汀进行冠心病二级预防治疗。2个月前再发胸闷，冠脉造影示三支病变，建议干预回旋支及右冠，家属拒绝。近1个月患者胸痛加重，发作次数增多，为进一步诊治收入我院。既往2型糖尿病12年，服用二甲双胍、瑞格列奈及甘精胰岛素治疗，未规律监测血糖。高脂血症10年，服用瑞舒伐他汀钙治疗，近2个月发现血压升高，最高可达150/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服硝苯地平控释片治疗，未规律监测血压。否认食物药物过敏史。入院体格检查：T 36.1 ℃，P 65次·min-1，R 19次·min-1，BP 140/90 mm Hg。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心尖搏动正常，心界不大，心率65次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹软，无压痛，双下肢无浮肿。实验室检查：TNT ＜ 0.05 ng·mL-1（0 ～0.05 ng·mL-1），心电图示窦性心律，律齐，65次·min-1。入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛，陈旧性心肌梗死，心功能Ⅰ级（NYHA分级），高血压1级，很高危组，高脂血症，2型糖尿病，双下肢动脉粥样硬化伴斑块。入院后予以药物治疗，包括：阿司匹林肠溶片（100 mg，qd），硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd），瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qn），氯沙坦钾片（0.1 g，qd），硝苯地平控释片（30 mg，qd），富马酸比索洛尔片（2.5 mg，qd），单硝酸异山梨酯缓释片（60 mg，qd），阿卡波糖片（50 mg，tid），瑞格列奈片（2 mg，tid），甘精胰岛素注射液（20 IU，qn，sc）。冠脉造影示冠状动脉粥样硬化性心脏病，三支病变（累计前降支、回旋支及右冠），术中于回旋支置入1枚药物支架，于右冠置入2枚药物支架，服用硫酸氢氯吡格雷5 d后检测血小板功能，结果示ADP诱导的血小板聚集率为80.4%，氯吡格雷CYP2C19基因检测结果示中间代谢型，药师建议医生将加用氯吡格雷剂量至150 mg，qd或者更换为替格瑞洛（90 mg，bid），医生同患者沟通后，换用替格瑞洛（规格：90 mg，批号：1708039，阿斯利康制药有限公司）。换药1 d后患者偶感呼吸困难，无其他不适，心电图较前无明显变化。3 d后肺功能检查示通气及换气功能未见明显异常，心电图较前无明显改变，药师考虑呼吸困难可能与替格瑞洛相关。患者表示希望能够得到好的治疗效果，因此继续目前药物治疗。换药5 d后检测ADP诱导血小板聚集率为59.6%。换药14 d后患者于门诊就诊，诉呼吸困难症状不能耐受，药师建议医生将替格瑞洛更换为硫酸氢氯吡格雷（150 mg，qd）。电话随访，患者诉停用替格瑞洛3 d后，呼吸困难症状消失，余未诉不适。

2 讨论

血小板活化是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发病的关键，抗血小板治疗可显著降低冠心病患者的血栓事件风险，国内外指南均将其作为ACS治疗的Ⅰ类推荐。指南建议除非有极高出血风险等禁忌症，否则应在阿司匹林基础上联合应用1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，选择包括替格瑞洛或氯吡格雷[1-2]。氯吡格雷是目前临床应用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂，是一个噻吩并吡啶前体药物，需要经过肝药酶催化生成活性代谢产物发挥抗血小板作用，其中CYP2C19在氯吡格雷活化过程中占有主要作用。CYP2C19功能缺失等位基因可减少活性代谢产物，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗死、支架内血栓或脑中风等心血管不良事件的风险。替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类化合物，是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，不需通过肝药酶转化直接发挥抗血小板作用，较氯吡格雷起效快，作用可逆，个体差异小。PLATO研究[3]表明替格瑞洛较氯吡格雷可进一步改善急性冠脉综合征患者的预后。

2.1 替格瑞洛与呼吸困难的关联性分析

根据我国评价不良反应的5条原则进行相关性评价：1）该患者服用替格瑞洛后出现呼吸困难，用药与不良反应的出现有合理的时间关系。2）呼吸困难是替格瑞洛说明书中已知的不良反应。PLATO研究[3]表明替格瑞洛所致呼吸困难发生率为14.5%，多为轻至中度，重度仅4%，多数可自行缓解，约0.9%患者因呼吸困难停药。3）替格瑞洛停用后，患者诉呼吸困难症状好转。4）患者停药后并未再次使用替格瑞洛。5）该患者发生呼吸困难后，心电图较前无明显变化，肺功能检查也未见异常，因此排除了心肺疾病进展所引起的呼吸困难症状。结合上述原则进行评价，替格瑞洛与呼吸困难的相关性判定为很可能。

2.2 替格瑞洛引起呼吸困难的机制

目前替格瑞洛引起呼吸困难的发生机制[4-6]尚不明确，有研究显示替格瑞洛可能是通过阻断非钠离子依赖的平衡型核苷转运体1型（sodium-independent equilibrative nucleoside transporter-1，ENT-1）抑制细胞对腺苷的摄取，升高了细胞外腺苷水平，激活肺迷走神经C纤维G蛋白耦联的腺苷受体，引起呼吸困难。也有学者提出假说认为替格瑞洛可能是通过直接抑制感觉神经元上的P2Y12受体而增加神经信号传导，进而引发呼吸困难。此外还有研究认为可能与替格瑞洛可逆性拮抗P2Y12受体，打乱了血小板内促生存蛋白B淋巴细胞淋巴瘤-XL和促细胞凋亡蛋白Bcl-2拮抗/杀伤因子之间的平衡，引起血小板过早凋亡和破坏，最终引起输血相关急性肺损伤（transfusioninduced acute pulmonary injury，TRALI）样症状，包括有呼吸困难。

2.3 ADR防治处理措施

《替格瑞洛临床应用中国专家共识》[7]建议：对于有哮喘/慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛，如果在应用替格瑞洛治疗过程中患者出现呼吸困难，应首先评估呼吸困难的严重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因导致的呼吸困难；如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止替格瑞洛治疗；如果呼吸困难较轻且患者能耐受，继续行替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。

此外，有研究[8-9]表明氨茶碱能缓解替格瑞洛引起的呼吸困难,机制可能为茶碱类药物能够抑制嘌呤受体，抑制腺苷引起的呼吸道收缩，松弛平滑肌，舒张支气管，但尚需更多研究进一步证实。

2.4 小结

本病例为急性冠脉综合征患者PCI术后，检测血小板功能以及CYP2C19基因型，药师考虑存在氯吡格雷抵抗，建议加大氯吡格雷剂量或换用替格瑞洛，经医生同患者沟通后换用替格瑞洛，换药后出现呼吸困难，心电图较前无明显改变，肺功能检查未见异常，排除疾病因素，考虑为药物所致。停用替格瑞洛3 d后呼吸困难症状逐渐好转，未诉其他不适。

综上，呼吸困难是替格瑞洛常见不良反应之一，但因目前临床应用尚少，因此该不良反应的报道较少。希望通过本案例分析，对替格瑞洛引起的呼吸困难的特点以及处理有更多的认识。对于有基础肺疾病患者需要严密注意呼吸系统不良反应。呼吸困难一般在用药早期出现, 与活动无关，心肺检查多无异常，多数患者可耐受，或在3 d内改善，若仍无缓解，可选择换用其他药物。除此之外，还要注意药物可能引起的其他不良反应，如出血、血尿酸升高、肌酐升高、心动过缓等。