临床药师参与1例西酞普兰致QT间期延长的实践与分析

唐文诚，罗 文，王继生，陈 静，刘真宏（绵阳市第三人民医院/四川省精神卫生中心，四川 绵阳 621000）

QT间期代表心室肌除极、复极两过程的总时间，主要反映心室的复极时间。QT间期延长分为先天性和获得性两种[1]。获得性QT间期延长通常由药物、心脏疾病、代谢异常等因素引起，其中由药物引起QT间期延长最为常见[2]。经检索发现国内有关药物引起QT间期延长的报道多见于胺碘酮[3]、左氧氟沙星[4]、莫西沙星[5]等，西酞普兰致QT间期延长的个案报道较少。本文介绍1例老年女性患者在使用氢溴酸西酞普兰片后引起QT间期延长，临床药师及时发现并积极干预，探讨西酞普兰的适应证、剂量使用、引起QT间期延长的危险因素，为抗抑郁药物引起QT间期延长的临床药学监护提供参考。

1 临床资料

患者，女性，74岁，因“头晕伴心累、剑突下不适5 d”于2018年3月3日入院，其病史特点如下：患者自述5 d前无明显诱因出现头晕，改变头位时头晕明显，无发热、无头痛等其他不适。伴活动后心累，偶有心慌，稍事活动即感心累明显，无胸闷、胸痛等，伴四肢无力，活动耐力明显降低，伴间断剑突下绞痛不适，无放射痛、牵拉痛；近日消化不良，厌食，为求进一步诊治入我院门诊，门诊以“起搏器术后”收入心血管内科。

既往史：1）房颤病史5年，长期口服华法林治疗；2）4个月前行心脏起搏器植入治疗；3）慢性阻塞性肺病；4）适应性障碍，长期服用盐酸舍曲林片抗焦虑；5）慢性肾功能不全。

入院查体：T 36.5 ℃，P 71次·min-1，R 19次·min-1，BP 106/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清晰，发育正常，检查配合，余查体未见明显异常。

辅助检查：心电图提示：正常窦性心律，左心室高电压，P-R缩短，ST-T改变（QTc 423 ms）。

入院诊断：1）起搏器植入术后；2）心律失常-心房纤颤？3）慢性阻塞性肺疾病；4）适应性障碍；5）慢性肾功能不全。

2 主要治疗经过

患者入院后，给予华法林、地高辛、呋塞米、注射用泮托拉唑钠、氯化钾注射液等常规对症支持治疗，患者未诉心累、胸闷、心慌等不适，但仍反复诉头晕，晚上睡眠不佳。3月9日患者又诉胸闷发慌，并偶有腹部隐痛不适，睡眠较差，伴头晕，查体未见异常。3月9日辅助检查：动态心电图：1）窦性心律；2）最长RR间期是1.1 s；3）未见室性早搏和房性早搏；4）人工心脏起搏器心室感知功能，起搏功能良好；5）24 h内全部相邻正常R-R间期的标准差（standard deviation of NN intervals，SDNN）降低。凝血功能：PT 39.3 s，PT%19.0%，PTR 3.48，INR 3.43，APTT 24.1 s。治疗期间除3月4日心电图示QTc 495 ms，提示QT间期延长，其余检查如电解质、肝肾功能等未见异常。

通过辅助检查结果，医师排除疾病因素，请心身疾病科会诊，考虑患者存在抑郁障碍。于3月9日加用氢溴酸西酞普兰片（喜太乐，四川科伦药业股份有限公司，批号B171007029，20 mg，qd）与枸橼酸坦度螺酮胶囊（律康，5 mg，tid）抗抑郁治疗，右佐匹克隆片（伊坦宁，1 mg，qn）改善患者夜间睡眠。用药后，3月10日- 15日患者整体状态平稳，头晕症状明显缓解，夜间睡眠可。3月15日复查心电图示QTc 567 ms，提示QT间期延长。电解质：钾3.66 mmol·L-1，钠142.8 mmol·L-1，氯 107 mmol·L-1，钙 2.16 mmol·L-1。肾功能、凝血功能未见异常。

临床药师综合药品说明书和文献，考虑该患者QT间期的进一步延长可能是由氢溴酸西酞普兰引起。又因QT间期延长伴随低血钾会增加发生尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险[6]，所以建议停用氢溴酸西酞普兰，并及时补钾，医师采纳建议。3月16日患者感头晕、夜间睡眠情况较入院时有明显好转，要求出院，在获上级医师同意后，予以办理，故未监测到停用氢溴酸西酞普兰后患者QTc间期的变化。

3 临床药学监护

3.1 西酞普兰致QT间期延长的关联性评价

QT间期与心率的快慢紧密相关，为了比较不同心率下的QT间期，常用校正的QT间期（corrected QT interval，QTc）表示，即QTc间期[7]。根据我国目前推荐QT间期异常延长的标准[4,8]，临床药师认为3月15日患者QTc延长可能与氢溴酸西酞普兰的使用有关，原因如下：①该患者3月9日服用氢溴酸西酞普兰片、枸橼酸坦度螺酮胶囊、右佐匹克隆片，因目前尚未查到枸橼酸坦度螺酮胶囊、右佐匹克隆片致QT间期延长的报道，3月15日复查心电图提示QTc间期延长，考虑氢溴酸西酞普兰与不良反应出现的时间有合理性。②氢溴酸西酞普兰致QT间期延长为已知的不良反应。③该患者在入院时QTc 423 ms，3月4日复查心电图示QTc 495 ms，考虑本次QT间期延长由疾病本身引起的可能性较大。因为患者在入院前QTc正常，入院后给予的华法林、地高辛、呋塞米、注射用泮托拉唑钠、氯化钾注射液，说明书和文献目前都尚未查到上述药品引起QT间期延长的报道。有因服用超大剂量（2250 mg）舍曲林而致QTc 延长至525 ms的报道，但该报道中的患者在恢复服用舍曲林正常剂量（50 mg，bid）后，其QTc值未再延长[9]。有研究[10]指出舍曲林引起QTc间期延长的关联性较小。本例患者以舍曲林片（50 mg，qd）长期抗焦虑治疗，因在入院当天QTc值正常，所以可排除是由合并用药和疾病因素引起3月15日的QTc间期延长。根据国家食品药品监督管理局（SFDA）的ADR相关性评定标准，Naranjo评分法[11]评分为4分，可判断此次QTc间期延长可能是由氢溴酸西酞普兰所致。

3.2 西酞普兰的药学监护

该患者入心血管内科后，反复诉头晕、夜间睡眠不佳。于入院后第7天确诊为抑郁障碍。依据2014年《在心血管科就诊患者的心理处方中国专家共识》[12]，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitors，SSRI）是当今治疗焦虑、抑郁障碍的一线用药，认为该类药物用于心血管疾病患者相对安全。3月9日给予患者氢溴酸西酞普兰的用药方案是合理的。

对于剂量使用，SFDA限制西酞普兰的服用剂量为：老年人（＞ 65岁）每日最大剂量为20 mg，成年人每日最大剂量为40 mg[13]。当每日服用西酞普兰的剂量高于40 mg时，不会增加抗抑郁的益处，却会显著增加QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）的风险。因此美国FDA要求西酞普兰最高日治疗剂量不得超出40 mg[14]。该患者为老年人且西酞普兰的给药剂量为20 mg，qd，故给药剂量合理。

研究显示，西酞普兰与QT间期延长存在剂量依赖性，高于60岁的老人即使服用较低剂量（10 mg·d-1～20 mg·d-1）也会发生QT间期延长[15]。2016年《室性心律失常中国专家共识》将QTc ＞ 500 ms的长QT间期综合征患者列为易发生心律失常的高危人群[16]。2010年《获得性长QT间期综合征的防治建议》指出，获得性QT间期延长是可逆的，当减少QT间期延长的易感危险因素，QT间期可缩短，TdP的发生风险也可降低[2]。QT间期延长和TdP的危险因素包括：使用或合用延长QT间期的药物、高龄（＞ 65岁）、女性、心脏疾病、电解质紊乱、先天性长QT间期综合征家族史、潜在基因异常等。有文献指出，女性是发生TdP的独立危险因素[17]，低血钾也是诱导有心脏基础疾病（如心律失常、心肌梗死等）患者恶性心律失常的独立危险因素[4,13]，而这种增加的风险与其较长的QT间期无关。对于有心脏基础疾病的患者，其血钾浓度建议维持在4.0 ～ 4.5 mmol·L-1[18]。该患者为 74 岁的老年女性，入院诊断为“起搏器植入术后；心律失常-心房纤颤？”，3月9日起服用可引起QT间期延长的氢溴酸西酞普兰片，3月15日复查心电图示QTc 567 ms，血钾浓度为3.66 mmol·L-1，即该患者为高龄（＞ 65岁）、女性、相对低血钾、有心脏基础疾病、服用延长QT间期的药物、QTc ＞ 500 ms，所以该患者属于易发生TdP的高危人群。3月9日- 15日患者睡眠、情绪状态良好，氢溴酸西酞普兰片半衰期较长（T1/2= 36 h），停药综合征发生率较低[19]，且同服的盐酸舍曲林片、枸橼酸坦度螺酮胶囊也有抗焦虑、抗抑郁作用。因此为降低该患者发生TdP的风险，且不影响患者目前的治疗效果，临床药师建议医师单停用氢溴酸西酞普兰片，并及时补钾，医师采纳建议。

4 讨论

通过SFDA对西酞普兰及相关制剂说明书的修订和已有的报道，可以看出西酞普兰引起QT间期延长而对心脏造成的影响应引起高度关注。本例患者在治疗过程中发生QT间期延长，经分析该患者属于易发生TdP的高危人群。临床药师与医师沟通后，认为停服氢溴酸西酞普兰并及时补钾会使患者获益更大，所以对于有心脏基础疾病的患者，使用可使QT间期延长的抗抑郁药物应给予药学监护：①用药前评估患者是否为易发生该不良反应的高危人群，危险因素已描述；在用药前纠正应可控危险因素如低钾血症，每日的给药剂量等。②关注抗抑郁药是否有增加QT间期延长的风险：个人或家族抑郁病史，以前使用过的抗抑郁药，代谢综合征（如CYP2C19、CYP3A4等代谢酶的功能减低或丧失），酒精、烟草的使用或依赖等[20]。③治疗过程中应注意监测的指标：QTc间期，血清钾、镁、钙离子浓度，肝功能等。当QTc间期＞500 ms，应立即停服可使QT间期延长的药物。若出现低钾血症或低镁血症，应及时予以纠正。当转氨酶高于正常值上限2倍时，应加强监护[1,20-21]。④临床药师应结合自己的专业知识，参与药品不良反应的监测，及时发现问题，大力加强与医生沟通和合作，协助医师及时提出用药解决方案[22]。