Meige综合征临床研究进展

曹桂领,姚 敏,何金婷,徐忠信

(吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033)

Meige综合征是神经内科相对少见的一种头面部肌张力障碍性疾病,由法国神经病学家Henry Meige于1910年首次描述[1]。其发病机制尚不完全清楚。神经电生理及神经影像学研究推测该病可能与中脑、丘脑、纹状体等锥体外系病变有关，但临床上缺乏诊断的金标准，依据病史、临床表现等予以的诊断误诊率较高。现有的治疗方案，包括药物治疗、局部肉毒素A注射、脑深部电刺激及手术治疗，仅能部分缓解眼睑-口周肌张力障碍，不能完全治愈该病[2]。鉴于上述诊断和治疗现状，本文拟就Meige综合征的发病机制、临床特点和治疗做一简要综述。

1 临床特点及分型

本病起病缓慢，病程长，发病年龄多在40-60岁之间，也有年龄在小于20岁及大于60岁发病的报道[3]。国外有学者就肌张力障碍发病年龄做了meta分析，结果显示Meige综合征的发病年龄为55.7岁[4]。有研究认为年龄是Meige综合征发病的一个独立危险因素[5]。女性较男性多发，男女发病比例约1∶2-3。Meige综合征主要临床表现为不自主的眼睑痉挛或(和)口-下颌不自主抽动，有的患者以单侧眼睑痉挛为首发症状，逐渐累及双侧，进展出现口面部肌张力障碍，多在患病后3-5年进展较快[6]。部分患者还可合并伸舌、撅嘴、咀嚼、磨牙、鬼脸、斜视、颈阔肌不自主收缩等症状。患者眼睑-口周痉挛症状可在吹口哨、唱歌、睡眠或放松、提拉眼睑、饮酒、打哈欠时消失，被称为“trick现象”。

国内有学者依据口面部肌张力障碍发生部位将Meige综合征分为三型：(1)眼睑痉挛型：仅出现眼睑的痉挛，皱眉等；(2)眼睑-口下颌痉挛型：除表现眼睑痉挛型患者出现的症状外，还合并口周、下颌、颜面部的肌肉痉挛；(3)口-下颌肌张力障碍型：仅表现为口周-下颌肌张力障碍表现，无眼睑痉挛症状[7]。国外学者依据颌面部肌张力障碍出现的部位，将颌面部肌张力障碍分为：眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍[8]。只有眼睑及口下颌肌张力障碍合并出现时，才称为Meige综合征。临床上亦有眼睑痉挛与口下颌肌张力障碍可进展为眼睑-口下颌痉挛的报道[9]。

2 发病机制

Meige综合征的发病机制目前尚不确切，结合病史、临床检查等推测Meige综合征的发病机制可能系创伤、心理、自身免疫、递质功能紊乱、长期口服神经抑制或抗精神病药物、生活环境及遗传因素所致。但最近研究发现除外继发性Meige综合征外，环境及心理因素引起的递质功能紊乱、遗传易感因素、大脑皮层抑制性减弱等原因引起Meige综合征的机制逐渐被接受，并被不同的神经生理和神经影像学证实[4]。目前国内外学者认为Meige综合征发病可能与继发性因素、递质功能紊乱、遗传易感性、大脑皮层抑制性减弱等机制相关。

2.1继发性Meige综合征

继发Meige综合征多发生于迟发型肌张力障碍或神经系统原发性疾病。有报道10%-20%患者服用神经抑制药物后出现迟发型头颈部肌肉肌张力障碍，尤其在服用神经抑制药物1年以上更易发病[4]。该类患者发生迟发型肌张力障碍后出现Meige综合征的机制可能与长期的神经抑制药物导致以基底节区为中心的机能异常有关[4]。近期研究报道，除外神经抑制药物，镇吐药、多巴胺激动剂、喹诺酮类抗菌药、非典型抗精神病药物等也可诱导出现肌张力障碍[10]。口服多巴胺拮抗剂、四苯喹嗪治疗Meige综合征合并的焦虑失眠症状时，可加重患者眼睑痉挛症状[11]。除药物诱发的Meige综合征外，也有少数口腔手术、车祸致颜面部外伤、卒中、脑干白质脱髓鞘、脑乏氧、双侧丘脑切开术后等原因诱发肌张力障碍的报道[12]。

2.2递质功能紊乱

长期焦虑、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)等精神刺激，工作、生活环境变化引发的焦虑或应激状态可提高体内的肾上腺激素水平。长期处在慢性焦虑状态下，较高的肾上腺皮质激素水平可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈性抑制效应下调肾上腺激素水平，提高脑脊液中促肾上腺皮质激素释放因子浓度，增加糖皮质激素受体数量，最终出现肾上腺皮质功能减退，皮质醇水平降低[13]。另有研究发现，应激状态所致的机体皮质醇增高会引起中脑边缘纹状体多巴胺能释放增加[14]。根据这一理论，慢性焦虑状态下的体内低皮质醇水平可导致中脑边缘纹状体内多巴胺水平降低。动物模型研究显示纹状体内多巴胺水平低下时，大脑皮层对三叉神经眨眼反射的紧张性抑制作用减低，眨眼、瞬目反射增加，诱发眼睑痉挛[15]。

2.3遗传易感性

肌张力障碍家族史被Henry Meige首次提出，随后Tolosa报道了7名患者不自主运动障碍的家族史[1]。原发性Meige综合征患者并无确定的致病基因，但经典的DYT1ΔGABA未表达个体很少表现出头颈部肌张力障碍，绝大多数TOR1A、THAP1突变的患者均表现出头颈部不同形式的肌张力障碍[16]。Percham等报道了240例良性特发性眼睑痉挛患者，其中合并口下颌肌张力障碍的患者占31%，其中32%患者有家族性肌张力障碍家族史[16]。最近，Kumar等[17]报道了2例GNAL基因突变所致头颈部肌张力障碍的病例，为头颈部肌张力障碍的遗传易感性提供了新的病例支持。其中1例为50岁德国男性患者，携带了p.Gly213Ser突变基因，表现为眼睑痉挛-下颌肌张力障碍，逆行，斜颈，侧眼，头部震颤。1例为50岁日本女性患者，携带了p.Ala353Thr突变基因，仅表现为颈部肌张力障碍。Meige综合征总体发病率女性高于男性，有学者研究认为特定的雌激素受体的影响导致女性发病率高于男性[18]。

2.4大脑皮层抑制性减弱

目前部分学者研究认为大脑皮层抑制性神经元活性减弱是Meige综合征发病的机制之一。Curra[19]等学者研究了23例头面部肌张力障碍患者，与对照组比较，相同的经颅磁刺激，患者眼轮匝肌与口周肌肉静止无收缩时大脑皮层沉默期时间明显少于对照组，Meige综合征组少于眼睑痉挛型组，提示肌张力障碍患者大脑皮层中间抑制神经元兴奋性减低，抑制性减弱。Dressel[20]等应用静息态功能磁共振技术对Meige综合征的眼睑痉挛-口下颌肌张力障碍型、眼睑痉挛型及正常对照组，三组受试者大脑皮层进行监测后发现：两组肌张力障碍患者在吹口哨期间，本体感觉及腹侧前运动皮层的活动增强，大脑皮层的沉默期缩短；两组肌张力障碍患者的安静期均较对照组缩短，且Meige综合征组较眼睑痉挛型组更短，提示Meige综合征患者大脑皮层抑制性神经元的活性降低。

3 治疗方案

Meige综合征的治疗主要是对症治疗，尚无有效治愈方法。当前临床治疗方案大致分为药物治疗、局部肉毒素A注射治疗、深部脑电刺激和手术治疗。

3.1药物治疗

目前该病在临床上单药治疗效果欠佳，常采用联合用药的方式缓解症状。根据当前对Meige综合征发病机制及药理学方面的研究进展，临床常用口服药大致分以下4类：①多巴胺受体阻滞药物。可能与抑制突触前膜乙酰胆碱释放，增强中枢γ-氨基丁酸能神经元的突触后抑制有关。②抗胆碱能药物，有报道称大剂量的抗胆碱药可缓解原发性Meige综合征的临床症状[21]。③GABA-β受体激动药，降低神经突触间传导，减低神经兴奋性，起到缓解痉挛的作用[22]。④GABA增强药物，如地西泮、氯硝西泮。但有报道称氯硝西泮联合奥氮平会加重Meige综合征眼睑痉挛。

3.2局部A型肉毒素注射治疗

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是G+梭状芽孢杆菌在厌氧环境繁殖过程中产生的一种细胞外毒素，依据毒性和抗原性不同，可分为A、B、C1、C2、D、E、F、G 8个类型[23]。其中A型肉毒素(BTX-A)局部注射可与周围胆碱能神经元高度选择性结合，并具有神经元内作用，阻断Ca2+介导的突触前膜，抑制神经介质-乙酰胆碱的释放，产生痉挛肌肉组织的失神经支配作用，达到缓解肌肉痉挛的效果[24]。亦有报道局部注射BTX-A联合药物治疗、手术治疗可提高BTX-A治疗效果[25]。国内学者黄光等[25]对30例Meige综合征患者行BTX-A局部注射联合口服抗痉挛药物治疗有效率可达100%。神经细胞突触末梢具有再生功能，可形成新的运动终板，重建突触传递通路，使原失神经支配的肌肉恢复神经支配，最终导致肌痉挛复发。故BTX-A的疗效会随着神经突触的形成逐渐消退，需重复注射，一般注射2-7天后出现症状缓解，疗效可维持3-4个月[26]，大多数患者每年注射3-4次。BTX-A不具有透过血脑屏障功能，只作用于外周神经的突触间传导，重复注射时不会出现严重不良反应。但有人指出BTX-A本质是异种蛋白质，具有免疫原性，长期反复使用可产生抗体，影响治疗效果，主张每次治疗间隔时间不得小于3个月，以免产生抗药性[27]。精准的定位和量化，是肌张力障碍肌肉BTX-A治疗的关键，研究认为肌电图在该方面发挥重要作用[28]。BTX-A局部注射也存在一些不足，不同部位痉挛肌肉的注射剂量，现尚未统一标准，易出现注射剂量的偏大，浸润到邻近肌肉组织，出现轻面瘫、眼睑闭合不全等邻近肌肉的局部麻痹症状。建议从小剂量开始注射，特别是在口周肌张力障碍中。

3.3深部脑电刺激

伴随着神经外科立体定位技术的进步，深部脑电刺激(Deep brain stimulation，DBS)逐渐成为治疗Meige综合征的新型治疗手段，特别是药物控制欠佳，对A型肉毒毒素局部注射反应不敏感的患者[6]。临床上常用的治疗靶点有苍白球内侧(globuspallidusinterna，GPi)和丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)。由于苍白球体积大易于定位，在基底节环路中的作用较丘脑底核强，因此国外的较多病例选择苍白球内侧作为治疗靶点。其机制是通过高频率电刺激改变基底神经节的异常放电，使基底神经节传导环路形成一个新的平衡，达到缓解肌张力障碍的目的[28]。但是亦有关于GPi-DBS治疗Meige综合征后出现身体别的部位出现肌张力障碍的报道[29]。Reese[30]报道了一个关于双侧GPi-DBS患者术后长达78个月的随访，其中一例患者随着DBS强度的增加，逐渐出现帕金森步态。Ostrem[31]等也报道了行双侧GPi-DBS后，患者出现身体其他部位肌张力障碍及运动协调功能下降的病例。目前，使用DBS技术治疗Meige综合征在我国国内已开展。已报道的STN-DBS治疗3例Meige综合征患者，随访24个月耐受性良好，无不良反应[32]。目前关于STN-DBS治疗肌张力障碍的病例数还较少，就STN靶点是否优于GPi靶点，还有待于更多的病例及更长时间的随访验证[33]。

3.4手术治疗

国内外均有关于手术治疗Meige综合征的报道，在一定程度上缓解了症状。国外也有双侧苍白球切开术治疗帕金森病合并眼睑痉挛型Meige综合征的案例[34]。手术虽然为Meige综合征患者提供了一种新的治疗方案，但作为有创性手段，适用于无法长期耐受药物治疗、不愿接受反复BTX-A注射的患者，且患者心肺功能需能耐受手术。目前手术治疗Meige综合征的病例样本量较小，随访时间短，仍需要更多的病例及观察来验证手术治疗的远期疗效。

综上，目前对Meige综合征的病因、发病机制、治疗的认知已经有了很大的提高，但尚无根治的治疗方案。该病影响患者日常生活与社交，给患者及家庭带来了很大的心理和经济负担。当前的治疗方案还是以口服药物、局部A型肉毒素注射治疗、脑部电刺激治疗为主，且已取得肯定的治疗效果。手术治疗Meige综合征作为治疗该病的一种新手段，虽有报道取得了一定的治疗效果，但临床病例尚少，需要更多的循证医学支持。Meige综合征系神经系统少见疾病，需要各地域间的相互合作，从流行病学、遗传、分子等角度进一步揭示发病机制及特点，为临床诊治提供更多依据。

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