雄激素性脱发的外用药治疗

吴丽峰 吴大兴

雄激素性脱发(Androgenic alopecia，AGA)又称为男性型脱发，是最常见的脱发类型，毛囊在雄激素作用下进行性微型化，导致毛发逐渐减少和变细。非那雄胺是目前唯一获批治疗本病的系统用药，安全性良好，但仍有部分患者发生性欲降低、勃起功能障碍和射精量减少等不良反应。本文综述了各种外用药治疗AGA的临床研究。

1 血管扩张药

米诺地尔是目前唯一获批治疗AGA的外用药，研究发现米诺地尔能刺激毛囊表达血管内皮生长因子、扩张小血管和改善微循环，故可用于各种类型的脱发。国内诊疗指南[1]推荐男性AGA患者使用浓度为5%、女性为2%，本品起效时间为12周，推荐疗程6～12个月以上，有效率为50%～85%。为了延长药物作用时间和降低局部刺激性，还开发了米诺地尔泡沫剂型，另外水凝胶剂型正在临床前研究阶段[2]。Kanti等[3]开展了一项开放性临床试验，45例IIIv～VI级患者外用5%米诺地尔泡沫剂治疗104周，在稳定额颞和头顶部毛发密度和头皮覆盖面积等方面显示了良好的疗效和安全性。

2 抗雄激素药

2.1 非那雄胺 Hajheydari等[4]开展了一项随机对照试验，45例男性患者每日1次外用1%非那雄胺凝胶或口服非那雄胺片治疗6个月，结果显示两组在毛发密度、毛发计数和脱发面积方面无显著性差异，提示非那雄胺凝胶与片剂的疗效相似。Caserini等[5]在男性AGA中开展了2项随机平行研究，评价了不同剂量的0.25%非那雄胺溶液对头皮和血清二氢睾酮(DHT)水平的影响。在第一项研究中，18例患者每日1次或每日2次外用非那雄胺溶液1 mL，或每日1次口服非那雄胺片1 mg共1周，结果表明每日1次、每日2次外用组和口服组的头皮DHT水平分别相对于基线下降了71.2%、47.2%和51.1%；在第二项研究中，32例患者头皮外用0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL非那雄胺溶液或安慰剂共1周，结果显示4组患者头皮DHT分别相对基线下降了52.3%、46.8%、37.2%、54.3%和5.6%。在两项研究中，血清DHT水平均未出现有临床意义的变化，也无显著性组间差异。作者认为每日外用0.25%非那雄胺溶液0.1～0.2 mL足以抑制头皮产生DHT，而不会明显降低系统DHT水平。

2.2 非那雄胺与米诺地尔复方制剂 鉴于外用非那雄胺的疗效似乎与口服给药相似，Chandrashekar等[6]回顾性评估了加入非那雄胺的米诺地尔溶液在维持毛发密度方面的疗效。50例男性患者在口服非那雄胺和外用米诺地尔治疗2年后，改为每日2次外用5%米诺地尔与1%非那雄胺复方制剂。45例患者在停止系统治疗后立即外用该复方溶液，其中84.44%的患者良好地保持了毛发密度，5例患者在停止系统治疗8～12个月后开始外用复方溶液，其中4例患者的毛发密度改善满意。因此，在口服非那雄胺治疗好转后可考虑外用药维持治疗，从而避免无限期口服非那雄胺的不良反应。

2.3 阿法雌二醇 阿法雌二醇是一种外用抗雄激素药，通过阻滞5α-还原酶发挥作用。一项开放性随机对照试验评价了每日2次外用2%米诺地尔溶液与每日1次外用0.025%阿法雌二醇洗剂的疗效，103例女性患者接受治疗6个月后，米诺地尔组的毛发直径和毛发密度显著增加，而阿法雌二醇组几乎无变化，提示与米诺地尔相比，外用阿法雌二醇似乎可延缓或稳定脱发病情[7]。

2.4 氟罗地尔 氟罗地尔是一种非甾体类抗雄激素药，最初开发用于治疗前列腺癌。氟罗地尔脂溶性高而水溶性差，外用于头皮时可溶于皮脂，阻滞毛囊中的雄激素受体，同时由于水溶性低，不易被系统吸收。早期研究发现男性患者每晚1次外用2%氟罗地尔溶液2 mL治疗3个月增加了生长期毛发比例，而安慰剂组则无变化，但在女性患者中，外用氟罗地尔治疗9个月未见生长期与休止期毛发比率变化[7]。

2.5 酮康唑 酮康唑是一种咪唑类抗真菌剂，有人发现2%酮康唑香波可增加AGA患者毛发密度及生长期毛囊的大小和比例，其作用机制与抗炎或抗雄激素特性有关[8]。Inui等[9]在6例IIv～IVa级AGA患者中检验了2%酮康唑洗剂的疗效，患者每日外用酮康唑洗剂，6～10个月后，2例患者毛发显著再生，1例轻度再生，另外3例无效。

3 前列腺素F2α类似物

3.1 拉坦前列素 拉坦前列素是一种用于治疗青光眼的前列腺素类似物，可引起虹膜和眼周色素沉着、以及睫毛色素、直径、长度和数量增加等不良反应。目前，拉坦前列素已被成功用于治疗睫毛斑秃。一项随机对照试验检验了外用拉坦前列素治疗AGA的疗效，16例II～III级患者每日1次外用0.1%拉坦前列素溶液治疗24周，结果显示与基线和安慰剂相比，拉坦前列素显著增加了治疗区的终毛和毳毛密度[10]。

3.2 比马前列素 比马前列素也是一种前列腺素类似物，在斑秃中显示了诱导毛发再生的疗效[11]。近期，3项评价比马前列素治疗AGA的临床试验公布了初步试验数据[12]：在9例IIIv～V级男性患者中开展的II期随机交叉试验评价了0.03%比马前列素溶液，治疗16周后，治疗区毛发计数相对于基线的百分数变化(27.6%)高于安慰剂组(-2.6%)；在307例男性患者中开展的II期随机对照试验比较了3种剂量的比马前列素溶液、安慰剂与5%米诺地尔溶液，治疗6个月后，米诺地尔、比马前列素和安慰剂组治疗区的终毛计数分别相对于基线增加了21.9、6.1～13.1和4.1/cm2；在244例女性患者中实施的II期随机对照试验比较了2种剂型的比马前列素溶液与安慰剂，治疗6个月后，比马前列素和安慰剂组治疗区的终毛计数相对于基线分别增加了9.3～12.7和5.8/cm2。

4 Wnt/β-连环蛋白途径活化剂

4.1 丙戊酸 Wnt/β-连环蛋白信号转导途径是一个高度保守的途径，参与胚胎发育、成人内环境稳态、细胞生长和增殖，还发现毛囊发育和毛发生长也依赖该途径活化。丙戊酸(valproic acid)是一种抗惊厥药，可抑制糖原合成酶3β并活化Wnt/β-连环蛋白途径，有诱导毛发生长期的作用。国外曾报道1例伴有AGA的60岁血管性痴呆男性患者服用丙戊酸3个月后脱发减少，2年后毛发密度和直径增加，前额脱发区域毛发显著再生，佐证了丙戊酸促进毛发生长的作用[13]。在Jo等[14]开展的随机对照试验中，20例IIIv～V级患者接受8.3%丙戊酸喷雾治疗24周后毛发计数的增加(23/cm2)显著高于安慰剂组(-1/cm2)。

4.2 香草酸甲酯 香草酸甲酯(Methyl vanillate)是一种植物成分，能以剂量依赖性方式活化人体细胞Wnt/β-连环蛋白途径，Tosti等[15]在20例女性患者中实施了一项6个月开放性试验，研究了隔天1次外用0.2%香草酸甲酯喷雾剂诱导毛发再生的疗效，治疗6个月后毛发平均计数增加了6%，患者总体满意度良好，在分子学水平上，头皮WNT 10B mRNA表达水平升高了32%。

5 其他

5.1 腺苷 在体外实验中，腺苷可刺激人真皮乳头细胞表达成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)/角质形成细胞生长因子(KGF)，对毛发生长有刺激作用，米诺地尔即被认为通过腺苷介导的信号转导途径发挥作用[16]。Watanbe等[17]开展的随机对照试验评价了0.75%腺苷溶液诱导毛发生长的疗效，104例II～III级男性患者每日2次外用腺苷溶液6个月后，腺苷组与对照组(0.1%烟酰胺溶液)获得改善的患者比例分别为80%和32%，另外，腺苷组的终毛比例也显著增高。Iwabuchi等[16]在38例白人男性AGA患者中开展的随机对照试验，评价了外用0.75%腺苷溶液的疗效，治疗6个月后，腺苷组的终毛比例和毛发密度显著高于安慰剂组，毳毛比例显著低于安慰剂组。

5.2 褪黑素 褪黑素是松果体产生的一种神经激素，有抗氧化和生长调节作用。人类毛囊也可合成褪黑素和表达褪黑素受体，从而影响毛发周期，体外研究显示褪黑素可刺激毛囊生长。在早期的一项临床试验中，女性AGA患者外用0.1%褪黑素溶液治疗6个月后生长期毛发显著增加。瑞士ASATONA AG公司开展的一系列研究检验了每晚一次外用0.0033%褪黑素溶液治疗AGA的疗效[18]，其中，在30例I～II级患者中开展的观察性研究显示，褪黑素治疗30天和90天后脱发严重度显著减轻；在35例I～II级男性患者中开展的临床对照试验显示，治疗3个月和6个月后，毛发计数相对于基线分别增加了29.2%和42.7%，毛发密度增加了29.1%和40.9%；在60例早期AGA患者中开展的观察性研究显示，外用褪黑素治疗90天后女性患者脱发显著减少。在1891例I～II级患者中开展的大型多中心开放性研究显示，外用褪黑素治疗30天和90天后，拉发试验阳性患者比例分别由基线时的61.6%降低至33.7%和7.8%。

5.3 Gly-Pro-Ile-Gly-Ser五肽 动物实验发现Gly-Pro-Ile-Gly-Ser五肽，即由5种氨基酸“甘氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸”组成的短肽可诱导小鼠毛发再生。Iwabuchi等在20例IIIv～V级患者中开展的安慰剂随机对照试验评价了外用0.1%五肽溶液诱导毛发再生的疗效，治疗4个月后，五肽溶液显著增加了终毛比例，减少了毳毛比例[19]。

6 结语

AGA与多基因遗传相关。尽管口服非那雄胺的疗效和安全性良好，考虑到需长期维持用药，部分患者仍不愿接受。近年来，国内外学者对各种外用药治疗AGA的疗效进行了研究，除了公认有效的米诺地尔以外，尚有多种类型的化合物外用有效，前列腺素F2α类似物比马前列素受到重视。另外，国内有人报道外用自制中药复方制剂也有一定的疗效[20]。

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