骨髓增生异常综合征与免疫细胞异常的关系

肖韵悦 林圣云 王博 杨新新 陆佳红

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，其特征为髓系细胞分化发育异常（病态造血），外周血血细胞减少，并具有向急性髓系白血病（AML）转化的风险[1]，发病率高达 3.3/10 万[2-3]。2012 年MDS预后国际工作组将国际预后评分系统（IPSS）修订为IPSS-R评分系统，对染色体核型、骨髓原始细胞数和血细胞减少程度进行了细化分组积分，将MDS分为极低危、低危、中危、高危、极高危。血细胞减少的低中危MDS患者，其治疗往往包括输血、使用造血刺激因子和免疫抑制剂治疗。研究发现，年龄＜60岁、人类白细胞抗原(HLA)DR-15阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS/IPSS-R较低危组、存在有PNH克隆的患者和红细胞输注时间＜2年且需要治疗的患者，可选用免疫抑制如环孢素（CsA）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗[4-10]。这提示MDS患者存在异常的免疫反应，这种异常也可能会促进MDS的发生、发展。因此，本文就MDS与各类免疫细胞异常的关系作一综述，以期为探索MDS发病机制和靶向免疫治疗的途径提供帮助。

1 T淋巴细胞

1.1 Th1与Th2细胞 T淋巴细胞根据细胞功能的不同分为辅助性T细胞（Th细胞）和细胞毒性T细胞（Ts细胞）。Th细胞又被称为CD4+T细胞，具有协助体液免疫和细胞免疫的功能。Nakamura等[11]研究发现，MDS患者免疫功能的异常主要表现在CD4+T细胞的过度活化。CD4+T细胞根据其分泌的细胞因子不同和功能差异主要分化为Th1细胞、Th2细胞、调节性T细胞（Treg细胞）和Th17细胞4种亚群，各亚群处于动态平衡，其中，Th1和Th17细胞具有明显抗肿瘤和促细胞凋亡的作用，而Th2和Treg细胞的主要功能是免疫抑制[12]。贾宁等[13]发现，MDS患者的Th细胞表达下调，Ts细胞表达上调，Th/Ts比值降低，提示MDS患者细胞免疫功能减低。Broderick等[14]发现低危MDS早期的发病过程中，免疫反应主要是Th1细胞轻度上调，Th2细胞明显下调，Th1/Th2比值明显增高，产生了对骨髓造血有抑制作用的细胞因子，如 IFN-γ、IL-2、TNF-β 等，导致细胞凋亡。王秀丽等[15]对晚期MDS/AML患者的研究发现，MDS患者的Th2细胞明显上调，Th1/Th2细胞平衡向Th2细胞偏移；此外，他们还分析了MDS患者骨髓原始细胞比例与Thl细胞的相关性，结果表明，原始细胞数量和Th1细胞数量呈负相关。这种动态变化说明随着MDS及MDS转为AML，患者骨髓Th1细胞数量下降，白血病转化倾向细胞（即原始细胞）数量逐渐增加，进而MDS患者Th细胞数量减少、抗肿瘤细胞免疫功能下降，疾病向白血病转化。综上，较低危MDS患者细胞免疫功能亢进，表现为Th1、Ts细胞数量高，Th1/Th2比例高[16]；随着病情进展，Th1、Ts细胞数量逐渐减少，平衡向Th2细胞偏移，机体的细胞免疫功能呈持续下降趋势，使恶性肿瘤细胞能逃避特异性的Ts细胞的杀伤。恶性肿瘤细胞不断扩增，机体的免疫功能低下不能有效清除肿瘤细胞，最终使得疾病向白血病转化。

1.2 Treg细胞与Th17细胞 Treg细胞被认为是目前所发现的最重要的免疫抑制细胞。研究发现，低危MDS患者Treg细胞数量较正常对照组是明显降低的[17-18]。Treg细胞数量减少，抑制自身免疫的能力降低，致骨髓血细胞遭受免疫攻击，造成血细胞减少。低危MDS的重要临床特征就是T细胞非正常凋亡，继而引发骨髓衰竭。朱雪梅[19]发现Treg细胞水平随着MDS病程进展有增高趋势。研究发现，AML及高危MDS患者的外周血及骨髓Treg细胞数目均较正常对照组明显升高，因此患者细胞免疫功能受到抑制，从而使异常克隆扩增，最后突破免疫抑制机制，快速增殖，导致疾病向白血病进展转化[18，20]。

目前关于Th17细胞在MDS的表达及其意义还存在争议。Bouchliou等[21]检测MDS患者骨髓、外周血中Th17细胞水平明显低于正常组，高危组MDS患者的Th17细胞显著上调。朱雪梅[19]研究发现，MDS患者外周血中Th17细胞水平降低，Th17细胞在MDS各期（低危、中危及高危）中无明显差异。梅丽萍等[22]研究发现，MDS患者骨髓中Th17、Treg细胞的数量及细胞因子如TGF-β的水平均高于健康对照组；且在MDS亚型中Th17、Treg细胞的数量及细胞因子如TGF-β的水平从难治性贫血/伴环形铁粒幼细胞增多、原始细胞增多型-Ⅰ到原始细胞增多型-Ⅱ逐渐增高，提示骨髓中扩增的Treg、Th17细胞通过分泌大量细胞因子，抑制免疫细胞活性，增加机体对肿瘤细胞的耐受，或是促进骨髓组织新生血管的增生，从而利于肿瘤细胞的增殖。Treg、Th17细胞两者之间的转化机制以及关键细胞因子的调节作用等有尚需进一步的研究，这可能成为MDS免疫治疗的作用基点。

1.3 滤泡辅助T细胞（Tfh细胞） 研究发现，MDS小鼠模型脾脏及骨髓Tfh细胞数量减少及表面诱导性共刺激分子（ICOS）、CD40L、OX40表达下调，程序化死亡分子-1（PD-1）则表达上调[23]。这说明MDS小鼠免疫功能降低，机体对异常克隆的免疫监视功能减低，免疫耐受功能紊乱，恶性克隆获得优势生长。

2 NK细胞

目前，学界对MDS患者NK细胞的研究及报道不尽相同。高危MDS患者NK细胞减少以及NK细胞杀伤活性减低，低危MDS患者NK细胞比例及NK细胞介导细胞毒（性）反应无明显异常。张秋荣等[24]发现MDS患者外周血NK细胞数量是降低的。Epling-Burnette等[25]发现MDS患者NK细胞虽数量正常但功能降低，与疾病的进展相关。NK细胞数量及功能不足导致外周血NK细胞穿孔素/颗粒酶途径减弱。NK细胞对树突细胞的杀伤作用或对B细胞的活化作用减弱，引起T、B细胞异常，T细胞比例失衡，Th细胞数量减低、Th/Ts比值倒置，B细胞凋亡增加等，进而引起MDS。米惠金等[26]发现MDS患者NK细胞数量及功能较AML是增高的。MDS是一种白血病前期疾病，有较高风险会转化为AML，因此，外周血NK细胞在MDS中可能起保护作用，随着疾病的进展，NK细胞数量及功能逐渐降低，对MDS克隆细胞的杀伤力也随之减低，导致疾病进展。此外，NK细胞通过细胞间相互作用及产生细胞因子对T、B淋巴细胞功能及造血干细胞有重要的调节作用。IL-2治疗能增强NK细胞介导的细胞毒作用，而NK细胞介导的细胞毒作用减低可能是促进白血病发生的重要因素之一[25]。根据NK细胞功能改变的相关机制，NK细胞相关受体及细胞因子等可能成为MDS免疫治疗的靶点。

3 树突状细胞（DC）

多种疾病的发生与DC相关，MDS也不例外。在低危MDS中，免疫系统呈免疫亢进，从而导致造血祖细胞的过度凋亡；而高危MDS的免疫抑制环境常导致异常克隆扩增及免疫逃逸的发生[27]。低危MDS高水平表达的促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α等能促使DC成熟，随后这些完全成熟的DC可以诱导特定的T细胞分化为造血前体细胞，从而使前体细胞凋亡增加[28]，MDS患者发生凋亡失控[29]。依那西普是一种新型免疫抑制剂，它是TNF-a受体融合蛋白，通过阻断TNF-a与受体结合而抑制免疫炎症反应，这说明DC的成熟与MDS有关[30]。高危MDS患者浆细胞和骨髓细胞来源的DC数量减少，功能受损[31]，可能导致机体对感染的免疫反应减弱，并有利于恶性克隆逃逸免疫识别，从而使疾病向白血病进展。MDS患者DC数量的降低及抗原摄取和呈递方面的缺陷，引起细胞免疫功能的低下，是MDS恶性肿瘤细胞增殖的机制之一。

4 B淋巴细胞

B淋巴细胞主要执行体液免疫。低危组与高危组MDS患者B细胞的数量都明显低于正常对照组，这提示MDS患者可能存在体液免疫的异常[32]。Amin等[33]发现，MDS患者骨髓B淋巴细胞凋亡增加，此变化与MDS患者髓系、红系和巨核系异常有关。在对MDS患者对阿糖胞苷治疗反应的观察研究中发现，患者自身免疫反应症状减轻[34-35]，这种改善是由于产生自身抗体的B细胞减少或由于免疫调节作用。综上，B细胞参与了MDS的发生、发展。

5 间充质干细胞（MSC）

MSC可抑制B淋巴细胞、NK细胞、DC的增殖，还可破坏B细胞的成熟及抗体分泌，减少NK细胞产生细胞因子及抑制DC的分化、成熟[36-37]。另有研究显示，低危和高危 MDS患者MSC对DC分化功能的影响也是不同的[38]：与高危患者相比，低危患者MSC的特征是抑制DC分化、成熟的能力弱，对DC抗原摄取功能影响轻，轻度降低了IL-12的分泌，抑制T细胞增殖的影响小。这些抑制效应主要通过TGF-β1起作用。

6 小结

MDS是一种造血系统恶性疾病，具有病态造血特征及向AML转化的风险。目前临床上对MDS的发病机制尚不明确。总之，MDS不同阶段细胞免疫状态不同，免疫细胞、免疫分子、细胞因子之间的关系错综复杂，如T淋巴细胞各类亚群之间存在怎样的相互制约、转化机制以及关键因子的调节等均尚需进一步研究。对MDS患者免疫调节机制进行深入研究或可为MDS免疫靶向治疗提供理论支持。