诱导化疗在头颈部鳞状细胞癌中的应用△

王天 丁浩 王胜资

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)是一种常见的恶性肿瘤，占头颈部肿瘤的90%以上。由于鼻咽癌具有独特的生物学特性，常说的HNSCC是指除鼻咽癌以外的HNSCC。全球每年新发病例约64万，超过60%的HNSCC在初诊时已病至局部中、晚期，需要手术、放疗与化疗相结合的综合治疗模式[1-2]。在HNSCC的综合治疗中，化疗大多起着配合手术和放疗的作用，它在综合治疗模式中的不同使用顺序都有着各自的理论基础和临床应用优势。其中在手术或根治性放疗之前使用的化疗称为诱导化疗(又称为新辅助化疗)。相较于同步化疗提高放疗敏感度的应用优势，诱导化疗应用的优势在理论上被认为：手术和放疗前肿瘤有较好的血供，诱导化疗使化学药物在肿瘤拥有丰富血管床时可更多地进入肿瘤细胞，达到较高的局部控制率，但实际应用中却存在争议。有学者认为诱导化疗+手术+辅助放疗或诱导化疗+同步放、化疗并不能提高患者的中位生存时间，却增加了不良反应。诱导化疗适用于需要迅速缩小肿瘤容积，以便进行下一步治疗的患者[3]。但也有学者认为诱导化疗可使肿瘤体积缩小，使本不可手术的患者获得根治性手术的机会。也提示了肿瘤的放疗敏感度，使头颈肿瘤个性化治疗成为可能[4]。

在HNSCC综合治疗中，化疗对于生存获益的作用已经明确。2000年的一项荟萃分析(MACH-NC)表明，63项Ⅲ期临床试验共10 741例HNSCC患者，在局部治疗的基础上加用化疗，危害比是0.81 (P<0.0001)，5年绝对获益率是6.5%，其中同步化疗的获益显著大于诱导化疗的获益[5]。随后2009年更新的荟萃分析收集了87项临床试验共16 485例患者，再次明确同步放、化疗组相比单纯放疗组的5年生存率增加4.5%，手术或放疗前的诱导化疗并未提高总生存率(HR=0.96，95%CI：0.90～1.02)[6]。同步放、化疗的地位得到巩固，然而诱导化疗是否有其存在的价值仍有待更多实验论证。

1 诱导化疗在筛选适合器官保留的非手术治疗人群中的应用

由于HNSCC所处的特殊解剖学位置，肿瘤的手术治疗通常会导致患者在外观与功能上出现严重破坏，对于局部晚期喉癌和喉咽癌，进行全喉及全喉+部分喉咽手术后患者会丧失正常的言语、吞咽功能。对需要全喉切除，但又有保喉意愿的患者采用根治性放疗替代手术的方案，其预后存在争议。尽管HNSCC对放疗有一定敏感度，但临床上不乏放疗抵抗的病例。一旦发现放疗抵抗再转而进行挽救性或补救性手术，手术完整切除可能性减少，即使勉强手术，术后局部修复组织存活能力降低，咽瘘、伤口不愈等并发症显著增加。因此尽早制订适宜的个体化治疗方案，对于提高患者生存质量和肿瘤预后至关重要。

20世纪90年代在众多关于化疗药物和化疗方案的荟萃分析及临床应用中逐渐发现，顺铂、卡铂和氟尿嘧啶在HNSCC化疗中的高反应率。在此前提下，1991年美国退伍军人医院喉癌研究组(VLASG)开展了以器官保留为目的非手术治疗多中心Ⅲ期临床随机对照研究。这项研究收治了332例Ⅲ～Ⅳ期喉鳞癌(不包括T1N1)患者，随机分为研究组和对照组。研究组患者先给予PF(顺铂+5-FU)方案诱导化疗，2个周期后评估疗效，对完全缓解(complete remission，CR)或部分缓解(partial remission，PR)患者继以第3个周期化疗和根治性放疗(66～76 Gy)；对2个周期化疗后原发肿瘤灶无明显反应者则给予挽救性喉切除术+辅助放疗。对照组患者则接受传统手术治疗(全喉切除术+颈淋巴结清扫术)和术后放疗(50～74 Gy)。研究组化疗的有效率达85%(CR为31%，PR为54%)，诱导化疗耐受良好且不影响后续治疗。中位随访时间33个月，2组患者的2年总生存率均为68%，但是诱导化疗组有更高的局部复发率(P= 0.000 5)和更低的远处转移率(P=0.016)，保喉率达到64%，有效地确立了诱导化疗在Ⅲ～Ⅳ期喉癌非手术治疗中的地位[7]。随后，EORTC 24891开展了喉咽癌(梨状窝癌)的Ⅲ期临床研究：化疗采用PF方案，根治性放疗剂量为70 Gy，术后放疗剂量为50～70 Gy。该研究设计对于诱导化疗的敏感度要求做了进一步提升，规定2疗程化疗后达到CR者才能进入根治放疗，未达到CR者再进行一疗程化疗，若达到CR则放疗，未达到CR则立即手术+术后放疗。结果显示，2组在局部、区域、第2原发癌中的治疗失败率无差异，远处转移失败率在诱导化疗组低。中位生存时间分别为25个月、44个月。3年总生存率(overall survival)分别为43%、57%，但5年生存率无差异[8]。这2项实验结果提示：在不降低生存率的基础上，晚期喉癌或喉咽癌采用联合放、化疗能使相当多的患者做到保喉，可以使患者有更多的治疗选择。放疗敏感与化疗敏感可能存在一致性。诱导化疗在筛选适宜行根治性放疗以求保喉作用的患者中起着关键作用。

西班牙一项纳入370例T3～4期喉癌患者的临床研究依据对诱导化疗的敏感度将患者分为2组，其中154例获得CR的患者接受放疗，74例PR的也接受放疗，而对诱导化疗无反应的137例患者接受全喉切除，3组的5年生存率分别为77%、64%和76%。提示诱导化疗的敏感度是判断是否可行保喉的关键，诱导化疗后可达CR的患者可选择保喉；诱导化疗后未达PR的患者，手术是最好的选择。再次证实了诱导化疗可作为筛选适宜保喉患者的关键[9]。

随着新的化疗药物(紫杉醇类)和靶向药物(表皮生长因子受体抑制剂，如西妥昔单抗)的相继出现，开展了TAX323、TAX324和GORTEC2000-01等围绕局部晚期喉癌或喉咽癌功能性保喉的Ⅲ期临床研究[10-12]。其模式仍然是进行诱导化疗后依据化疗敏感度决定下一步治疗方案是手术+辅助放疗，还是直接行根治性放疗。其实验结果都提示诱导化疗对于筛选适合器官保留的非手术治疗人群有价值。目前尽管在晚期喉癌中开展了同步放、化疗的对照研究，但未有效表明同步放、化疗相比诱导化疗+放疗的明显优势，且对于放疗敏感度相对更差，预后更差的喉咽癌病例更未见有分量的Ⅲ期同期放、化疗临床试验。

Stokes等[13]2017年回顾分析了美国NCDB(National Cancer Data Base)中2004～2012年被诊断为T4M0的喉癌患者，筛出3组患者：SRT(laryngectomy with adjuvant RT)组为行喉切除术后辅以放疗的1 559例患者；CCRT(concurrent chemoradiotherapy)组为在接受放疗同时每隔7 d接受一疗程化疗的1 597例患者；ICRT组为在接受放疗前43～98 d曾接受联合药物化疗的386例患者。统计分析这3组患者的总生存率(overall survival, OS)，发现3组患者的中位生存时间分别为：SRT组60.5个月，CCRT组32.5个月，ICRT (induction chemoradiotherapy)组43.3个月。并发现CCRT组较SRT组有较差的OS，危险比为1.55，较ICRT组OS也差，危险比为1.25,用递归分区分析发现SRT组较ICRT组无OS优势。作者因此提出SRT仍应作为T4期喉癌患者的基本治疗方案，但对于有保喉意愿或没有手术条件的患者应首选ICRT而不是CCRT。诱导化疗对于筛选适合行保留器官的非手术治疗患者的作用已得到证实。其在保喉综合治疗中的作用也得到肯定。

器官保存率除了以上所指的非手术患者占比外，也可指行器官功能保存的手术比例。在一些回顾性研究中，诱导化疗使肿瘤体积缩小后，使实施喉功能保留的手术成为可能。但这类研究止于回顾性研究，且对于可实施保喉手术者的筛选较为严格，除了诱导化疗后肿瘤体积缩小外，还有原发肿瘤部位，以及是否有甲状软骨累及等诸多因素[14-15]。

2 采用诱导化疗减少远处转移的治疗策略

从理论上讲，诱导化疗药物使肿瘤体积缩小，为后续局部治疗创造了更好的条件，降低了肿瘤细胞的增殖活性，减少了术中播散的可能，有利于达到更高的局部控制率，也降低了远处转移率，以及治疗亚临床转移病症，降低了远处转移发生率。

2009年的荟萃分析(MACH-NC)表明：CCRT在减少局部失败方面有优势，而诱导化疗在降低远处转移方面有优势。辅助化疗并未较单纯局部治疗提高OS(HR=1.06，95%CI：0.95～1.16)[6]。2013年Jie等[4]筛选了14项，包括2 099例可切除头颈部癌进行诱导化疗临床试验的荟萃分析发现，诱导化疗并没有提高OS、DFS(disease free survival)和局部控制率，但能有效降低远处转移率约8% (95%CI: 1%～16%,P=0.02)。Brockstein等[16]揭示，局部失败和远处转移强烈取决于T和N分期，其中(T0～3vs. T4： HR=6.79，P=0.002； N0～2bvs. N2c～3： HR=2.26，P=0.009) 。因此提出：对于颈部淋巴结肿大，容易出现远处转移的患者，采用诱导化疗作为初始治疗的序贯治疗是否有其价值？

2013年PARADIGM[17]研究中，将145例HNSCC患者随机分为序贯放、化疗组和同期放、化疗组，序贯放、化疗组先给予标准的TPF(多西他赛+顺铂+5-FU)方案诱导化疗。然后根据肿瘤对诱导化疗的敏感度给予不同的同期化疗，诱导化疗敏感者每周给予卡铂AUC1.5(考虑卡铂比顺铂有更好的耐受性)，不敏感者每周给予多西他赛20 mg/m2，放疗采用同期加量加速分割方式；同期放、化疗组的同期化疗方案为放疗第1、4周给予顺铂。该设计的目的是：对高危病例提高治疗强度和毒性，对低危病例增加依从性，同时尽可能保持同期放、化疗的完成率。尽管诱导化疗的毒性仍较大，但试验中序贯治疗组和同期放、化疗组在同期放、化疗完成率上无差别。该研究计划入组300例患者，但实际入组145例。中位随访49个月，3年总生存率分别为73%和78%(同期放、化疗组)，3年无进展生存率分别为67%和69%，两组间差异无统计学意义。序贯放、化疗组远处转移率低 (7%vs. 11%)，但被较高的局部区域失败率所抵消(13%vs. 8%)。诱导化疗对于降低远处转移率的作用并未得到直接肯定。

2014年DeCIDE[18]研究结果，计划入组400例患者，但由于入组较慢和预期事件发生率较低，实际入组285例。为了尽可能发挥诱导化疗减少远处转移的潜能，研究选取N2/N3、M0病例，随机分为序贯放、化疗组和同期放、化疗组。序贯放、化疗组先给予2个周期的TPF方案诱导化疗，同步化疗采用DFHX方案(多西紫杉醇、氟尿嘧啶和羟基脲)。结果2组在生存率、无复发生存率和无远处转移生存率上差异均无统计学意义。然而该试验显示，在这些高危转移的病例中，序贯放、化疗组显著降低了远处转移的发生，同时显示对于N2c/N3亚组序贯放、化疗组有生存获益的趋势；但是由于诱导化疗的血液学毒性限制了同期放、化疗的依从性，导致生存率无差别。

在2014年ASCO会议上，Ghi等[19]公布了NCT01086826研究结果。这是一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验，募集了421例Ⅲ～Ⅳ期M0口咽、喉咽、口腔癌患者，随机分为同步放、化疗组和序贯治疗组(TPF诱导化疗后同步放、化疗)，由于诱导化疗的明显高反应率，试验转为2×2 设计，同步放、化疗又分为顺铂为基础的同步化疗和西妥昔单抗为基础的同步治疗。与DeCIDE和PARADIGM研究结果不同，该试验发现序贯治疗组具有优势：无进展生存时间为29.7个月vs. 18.5个月，HR=0.73,P=0.015 5；OS为53.7个月vs. 30.3个月, HR=0.72,P=0.025，而且同步放、化疗的依从性并不因为诱导化疗而减少。但是由于最后文章并未公布，尚不知毒性反应和治疗相关死亡率。另外值得我们关注的是，该试验的3年OS只有50%，远低于DeCIDE和PARADIGM的70%，提示该试验可能纳入更多的HPV阴性患者；此外该试验提示诱导化疗后，采用西妥昔单抗优于使用顺铂(HR=0.57vs.0.8)，期待最后的数据公布。

西班牙的一项Ⅲ期随机临床研究选取N2、N3期的HNSCC患者，将患者分为2组，分别行单纯放疗和诱导化疗+同步放、化疗，2组比较后发现诱导化疗虽未提高生存率，但确实降低了总远处转移率。虽然此试验很早被终止，但诱导化疗降低远处转移的作用被肯定[20]。

总之，对于可切除的HNSCC患者，诱导化疗明显获益被认为其降低了远处转移率，但在同期放、化疗前使用诱导化疗的序贯放、化疗是否较单纯同期放、化疗提高生存率尚不明确。序贯放、化疗可能适用于具有高风险远处转移(N2c、N3)或局部失败率高(T2～4)且一般情况良好的患者，而并非适用于所有患者，其作用还有待于Ⅲ期临床研究结果的佐证。但随着局部治疗技术的提高，肿瘤局部控制率也得以提高，患者治疗失败的原因从局部复发开始转向远处转移，诱导化疗在降低远处转移率中的作用将会得到更多的重视。

3 诱导化疗对后期治疗强度的提示作用

随着靶向药物的出现，诱导化疗再次兴起，诱导化疗可能在减少治疗力度模式上起作用，可利用诱导化疗的敏感度为工具进行分层化治疗，减少治疗不良反应，尤其适用于预后较好的HPV相关口咽癌患者。ECOG 1308 (NCT01084083)[21]是一项单臂Ⅱ期试验，入组的HPV相关口咽癌患者接受紫杉醇/顺铂/西妥昔单抗的诱导化疗，继而行西妥昔单抗的同期放疗，诱导化疗达到CR，放疗剂量从69.3 Gy减少到54 Gy。70%(56/80)的病例诱导化疗后达到CR，51例接受同步西妥昔单抗放疗。中位随访时间35.4个月，达到CR接受54 Gy放疗剂量的患者2年PFS和OS分别为80%和94%，而未达到CR接受原标准放疗剂量的患者2年PFS和OS分别为67%和87%，提示诱导化疗敏感度可作为预后的一个重要指标，可指导后期治疗强度选择。还有2项美国临床试验正在进行中，OPTIMA HPV(NCT02258659) 和 Quarterback Trial(NCT01706939)[22-23]，期待其数据的后期公布。

4 展望与结语

化疗药物使肿瘤体积缩小，为后续局部治疗创造了更好的条件。对于手术治疗来说，肿瘤体积的缩小使无法手术的肿瘤达到可以切除的大小，但这并不意味着安全切缘会同步缩小。目前仍建议以诱导化疗前肿瘤范围进行切除，这就使术中直视状态下明确手术切除范围变得困难。Zhang等[24]在舌癌中用帝王紫标记诱导化疗前肿瘤范围，以便化疗后再行手术时能准确判断手术范围。但由于喉咽癌等头颈部肿瘤多在不可直视的腔内，标记难度大。目前还是建议术者结合诱导化疗前增强CT或MR判断手术范围。诱导化疗后若仍采用临床通用的肿瘤切除标准是否存在增加切缘阳性率的可能，是否存在增加复发率的风险等问题还未得到大量试验的有力证实。肿瘤是一种细胞异常增殖而产生的新生物，早期化疗肿瘤细胞产生耐药性的机会少，经诱导化疗作用后的头颈部肿瘤多可达CR或PR，大量处于增殖期的细胞被杀伤或其增殖能力被破坏，可能存在的微小转移病灶也被清除或抑制。之后再行手术或放疗等局部治疗，其预后较对处于疾病进展或疾病稳定的肿瘤直接行局部治疗效果好[25]。此点也缺乏大量临床对比数据的验证。

HNSCC的治疗历经了多年的探索，治疗理念从治疗方法为中心趋向于以患者为中心的个体化方案。化疗的意义在于成为综合治疗中不可缺少的组成部分。虽然目前没有充分证据表明，诱导化疗继以单纯放疗或同期放、化疗在总生存率方面优于传统大剂量顺铂联合放疗，但使得治疗方案的选择更加灵活，化疗敏感度可提示肿瘤的生物学行为，判断其放疗敏感度，从而指导后续的局部治疗模式是手术为主还是放疗为主。NCCN(National Comprehensive Cancer Network)仍然建议对于局部区域晚期的口咽癌、喉咽癌和喉癌患者可以给予诱导化疗，目的是在提高肿瘤局部控制率和患者生存率的同时，最大可能地保全器官及其功能，并降低治疗并发症，提高患者的生存质量。目前依然没有充分的循证医学证据证明诱导化疗后续同步化放疗比单独同步化放疗有生存获益，但是也注意到诱导化疗降低了远处转移率，因此对于具有高转移风险的患者可能从诱导化疗中获益。化疗在HNSCC中的应用必须坚持个体化，即分层治疗的理念。

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